“別再吃非布司他了，這個(gè)‘偏方’百試百靈。”

“人身體里面缺少尿酸酶，補(bǔ)充以后可以降尿酸。”

“一個(gè)好消息，尿酸氧化酶讓痛風(fēng)高尿酸不用害怕了。”

“補(bǔ)充尿酸氧化酶這個(gè)小東西，讓尿酸直接消失?！?/p>

“就尿酸氧化酶這個(gè)酶，痛風(fēng)說沒就沒？”

“尿酸氧化酶是痛風(fēng)的天生‘死敵’。”

因?yàn)槲传@得明確許可，所以對這些小視頻創(chuàng)作者采用遮掩

以上這些都是我看到的短視頻或者文章的部分標(biāo)題和內(nèi)容，一時(shí)間，不少痛風(fēng)患者詢問我：“劉醫(yī)生，尿酸氧化酶是什么東西，是不是真的用了之后，就可以不吃非布司他了？”首先要給大家說的，目前尿酸氧化酶分為非重組尿酸氧化酶和黃曲霉尿酸氧化酶、聚乙二醇重組尿酸酶在內(nèi)的重組尿酸氧化酶，目前都未在國內(nèi)上市。

在我看來，這些在風(fēng)濕免疫界算是比較優(yōu)秀的醫(yī)生，卻在傳播“未在國內(nèi)上市的尿酸氧化酶根治痛風(fēng)”這樣片面甚至錯誤的知識，實(shí)在是不應(yīng)該，也不能夠。往往一個(gè)錯誤需要做一百件正確的事情才能糾正，而過分依賴“尿酸氧化酶”甚至可能讓我們風(fēng)濕免疫科醫(yī)生連糾錯的機(jī)會都沒有。今天咱們就來正本清源，把尿酸氧化酶給大家說通透，避免更多的痛風(fēng)患者踩坑。

核苷酸的分解與代謝

人類本就有尿酸氧化酶，為什么要丟掉？

某網(wǎng)紅醫(yī)生自問自答：“人身體里面是否缺少尿酸酶，補(bǔ)充以后，是否可以降尿酸？尿酸氧化酶可以把尿酸變成尿囊素，可以迅速降尿酸，建議多補(bǔ)充可以根治痛風(fēng)。”

老劉說：“痛風(fēng)目前無法根治，包括使用這種尿酸酶，也做不到！”

某網(wǎng)紅醫(yī)生推薦的尿酸氧化酶，過于夸大其作用

尿酸氧化酶又名尿酸酶，是生物體內(nèi)嘌呤降解代謝過程中的一種酶，可以直接把嘌呤代謝中產(chǎn)生的尿酸氧化并分解為可溶性尿囊素的氧化酶；當(dāng)尿酸被分解為惰性和水溶性嘌呤代謝物尿囊素后，就很容易經(jīng)過腎臟排泄。

尿酸氧化酶廣泛存在于多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，但人類和靈長類動物體內(nèi)并沒有。這是怎么回事呢？其實(shí)人類的祖先體內(nèi)是有尿酸氧化酶的，但在進(jìn)化過程中把這種物質(zhì)給弄丟了。不僅是人類，鳥類、爬行類動物等生物體內(nèi)都缺乏尿酸氧化酶。

不同物種的嘌呤代謝和尿酸鹽降解

那么問題來了，為什么人類進(jìn)化過程中要“丟掉”尿酸氧化酶這種酶呢？如果人類有尿酸氧化酶，是不是就不會受到痛風(fēng)的困擾呢？

遠(yuǎn)古人類曾經(jīng)經(jīng)歷過冰河時(shí)代，那時(shí)候的環(huán)境寒冷，氣候惡劣，要抵御寒冷和饑餓，就需要維持血壓、保持在低鈉飲食狀態(tài)下存活，人類的身體開始發(fā)生改變，而此時(shí)身體意識到只有保持一定的尿酸水平才能讓血壓得以維持，生命得以延續(xù)。

在這樣的生存狀態(tài)下，表達(dá)尿酸酶的基因被身體“拋棄”，也就是說發(fā)生了基因變異。尿酸氧化酶基因在第33和第187氨基酸序列發(fā)生了2個(gè)無義突變（CGA/AGA變?yōu)門GA），使得編碼精氨酸的密碼子突變成終止密碼子，導(dǎo)致編碼區(qū)提前終止。

實(shí)際上類似這樣的基因變異在人類生存進(jìn)化過程中并不是孤例。由于尿酸氧化酶的缺失，人類的嘌呤代謝為尿酸后，就只能通過腎臟和腸道直接排泄出去，而且長期在體內(nèi)尿酸池中保持著1200mg的尿酸容量。

理想自發(fā)的高尿酸小鼠模型

人類丟失尿酸氧化酶，好處多還是壞處多？

某痛風(fēng)專家說：“就這一個(gè)酶，痛風(fēng)說沒就沒。大多數(shù)痛風(fēng)的患者代謝紊亂，是因?yàn)槟愕捏w內(nèi)缺少一種尿酸氧化酶。這種酶可以氧化分解尿酸，讓尿酸鹽隨著尿液自然而然的就排出去了。痛風(fēng)說沒就沒，這種酶是人體無法自行產(chǎn)生的，需要補(bǔ)充。補(bǔ)充這種酶其實(shí)很簡單，普通家庭也可以用，這是痛風(fēng)患者的希望?！?/p>

老劉說：“也許隨便補(bǔ)充這種酶，會讓痛風(fēng)患者倒霉。”

某痛風(fēng)專家說：“就這一個(gè)酶，痛風(fēng)說沒就沒?！边@樣說太不科學(xué)

因?yàn)闆]有了尿酸氧化酶，所以相比兔、狗、牛、馬等其它動物，人類的血尿酸要高240μmol/L以上；人類和其他高級靈長類動物血清尿酸水平較其他地級動物增長了3~10倍。但實(shí)際上，丟失尿酸氧化酶后，尿酸在人體內(nèi)還起著積極作用。

• 尿酸本身有抗氧化能力，尿酸能清除氧自由基，增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化能力，防止細(xì)胞溶解凋亡，這也是人類相比其它動物更為長壽，且罹患與老化相關(guān)的腫瘤較少的原因之一。

• 尿酸反映人體狀況，正常人體內(nèi)尿酸的生成和排泄速度較為恒定，體內(nèi)尿酸含量的變化可以充分反映人體內(nèi)代謝和免疫功能狀況。

• 尿酸保護(hù)器官生存周期，正常的尿酸狀態(tài)下，尿酸可以保護(hù)肝、肺、血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止相關(guān)臟器細(xì)胞過氧化，延長器官生存期，延緩自由基引起的器官退行性病變。

• 尿酸維持身體免疫能力，尿酸可以延緩T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡，維持機(jī)體的免疫防御能力，這也是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不是在高尿酸血癥狀態(tài)下就一定能發(fā)作的原因之一。

• 尿酸能夠刺激神經(jīng)，提高人類的智力和反應(yīng)速度，尿酸和腦循環(huán)存在關(guān)聯(lián)，尤其阿茲海默癥與尿酸水平之間存在負(fù)相關(guān)，低尿酸血癥狀態(tài)下，人類更容易患上阿茲海默癥。

• 尿酸能夠升高血壓，可以幫助直立行走的人類維持血壓和增加腦部供血。

雖然人體丟失了尿酸氧化酶，獲得了進(jìn)化過程中的適應(yīng)性優(yōu)勢。但是尿酸氧化酶這種功能酶的缺失也肉眼可見的不利于人類的嘌呤代謝。身體嘌呤代謝的終產(chǎn)物在20℃的水中的溶解度為60mg/L，僅約為尿囊素（溶解度為5260mg/L）的百分之一。

相比尿酸氧化酶催化尿酸經(jīng)過多步酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為尿囊素，尿酸的直接排泄比較困難，這就容易造成血尿酸過高，這也是為什么高尿酸血癥中90%的患者都存在尿酸排泄障礙的原因之一。而尿酸氧化酶缺失，導(dǎo)致的相關(guān)疾病就包括高尿酸血癥、痛風(fēng)、腫瘤溶解綜合征等。

如此相比較，其實(shí)人類丟失尿酸氧化酶后，獲益要大于損耗。畢竟尿酸對人體而言，還是具有很多好處。而只有超出420μmol/L的高尿酸，才會對人體有傷害。

小鼠實(shí)驗(yàn)中的尿酸氧化酶降解尿酸

找回尿酸氧化酶，但依然沒有完全臨床推廣

某網(wǎng)紅醫(yī)生說：“痛風(fēng)患者福音，重組尿酸酶拉布立酶。可以將尿酸氧化成尿囊素溶解到水里排出去。是一種進(jìn)口藥物，適用于難治性痛風(fēng)?！?/p>

老劉說：“這種藥目前在國內(nèi)尚只用于防治腫瘤融合綜合征，并未真正用于痛風(fēng)治療?！?/p>

某網(wǎng)紅醫(yī)生說拉布立酶是痛風(fēng)患者的“福音”，有些夸大其詞

由于尿酸氧化酶丟失造成的高尿酸血癥和痛風(fēng)，給人類帶來了新的困擾。于是咱們就要想辦法，看能不能把尿酸氧化酶“找回來”。

怎么找回來呢？人體可沒有“失物招領(lǐng)處”。所幸還有生物技術(shù)的發(fā)展，讓這種希望變成了現(xiàn)實(shí)。

1957年，就有研究人員開始嘗試?yán)醚a(bǔ)充外源尿酸氧化酶的方式來治療高尿酸血癥、痛風(fēng)和腫瘤溶解綜合征。在基因工程技術(shù)還沒有出現(xiàn)前，科學(xué)家們從微生物中提取出尿酸氧化酶，比如產(chǎn)朊假絲酵母，用于臨床診斷和治療；不過微生物的產(chǎn)酶量太低，所以并沒有得到廣泛應(yīng)用。

隨著基因工程技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)的出現(xiàn)以及分離純化技術(shù)的發(fā)展，通過DNA重組技術(shù)高效表達(dá)酶基因、生物技術(shù)開發(fā)生產(chǎn)外源尿酸氧化酶可以提高產(chǎn)酶量，而且開始逐步得到推廣。可以說，尿酸氧化酶似乎正在被慢慢找回來。

在過去10多年，尿酸氧化酶已經(jīng)在用于防治腫瘤溶解綜合征上。而研究也顯示，通過外源性尿酸氧化酶可以降低體內(nèi)的血尿酸水平，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風(fēng)患者。

不過，目前臨床上應(yīng)用的尿酸氧化酶都是從低等動物中提取出來或重組的，并非是人類自有的，那么酶的穩(wěn)定性、酶遞送到靶點(diǎn)處的活性、酶的抗原性、患者的后續(xù)抗體反應(yīng)等，都還存在有問題。為什么這么說呢？畢竟人類自帶的和外源的尿酸氧化酶有區(qū)別。

而且作為蛋白質(zhì)類藥物的尿酸氧化酶，其缺點(diǎn)比較明顯：大分子化合物具有免疫原性，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)；尿酸氧化酶會因?yàn)榫植慨a(chǎn)生抗體而減效；尿酸氧化酶在胃腸道容易被蛋白酶水解；血漿半衰期較短，需反復(fù)多次使用等。這些都使得尿酸氧化酶類藥物現(xiàn)在無法得到大量臨床推廣。

如果沒有這些缺點(diǎn)，是不是尿酸氧化酶可以讓痛風(fēng)治療不再依賴于傳統(tǒng)降尿酸藥物呢？也許理想很豐滿，但現(xiàn)實(shí)終究是骨感。

抗尿酸藥物的作用機(jī)制

不同的尿酸氧化酶藥物，其作用各有區(qū)別

盡管如此，現(xiàn)在依然有Uricozyme、Elitck/Fasturtec、Rasburicase（拉布立酶）、Pegloticase（普瑞凱希/培戈洛酶）等尿酸氧化酶類藥物出現(xiàn)，補(bǔ)充尿酸氧化酶似乎已經(jīng)成為痛風(fēng)降尿酸治療的新策略。但實(shí)際上是不是如此呢？我們可以一一來了解尿酸氧化酶相關(guān)藥物。

多數(shù)尿酸氧化酶類藥物是采用靜脈滴注

• Uricozyme：該藥物是從黃曲霉中提取、純化和凍干的尿酸氧化酶制劑，主要用于腫瘤化療造成的腫瘤溶解綜合征。研究表明，在防治腫瘤融合綜合征上，給藥后患者血尿酸迅速回落，并未發(fā)生腎功能損失；不過關(guān)于該藥用于痛風(fēng)治療上的數(shù)據(jù)缺失。

• Elitck/Fasturtec：該藥物是通過克隆黃曲霉尿酸氧化酶基因的cDNA，整合到釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)中，以胞內(nèi)可溶形式進(jìn)行重組表達(dá)的產(chǎn)物。該藥是腫瘤溶解綜合征高風(fēng)險(xiǎn)人群、別嘌醇無法預(yù)防的中風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防和治療腫瘤溶解綜合征的一線用藥。

• Rasburicase：該藥物是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤其適用于化放療所致高尿酸血癥。雖然拉布立酶降尿酸作用強(qiáng)烈，但其作用維持時(shí)間僅為18小時(shí)，并不像有些“專家”說的半個(gè)月用藥就能把尿酸降下來；重復(fù)多次使用拉布立酶照樣會讓人體產(chǎn)生抗體從而將降尿酸活性降低。拉布立酶常見不良反應(yīng)是發(fā)熱、惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭痛和過敏；需要注意的是，缺乏G6PD的患者使用該藥后可能出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。

• Pegloticase：該藥物是一種由聚乙二醇修飾的重組哺乳動物尿酸氧化酶，現(xiàn)在用于傳統(tǒng)療法無法治療或無法耐受、頑固性、大量痛風(fēng)石沉積的成人慢性難治性痛風(fēng)，在歐美國家已經(jīng)獲批，不過是痛風(fēng)治療的三線用藥。雖然培戈洛酶降尿酸作用較好，但是該藥目前在國內(nèi)并沒有上市，其價(jià)格相對昂貴，而且因?yàn)槠涫钱愋缘鞍字苿?，所?strong>人體對它的排斥性較高，容易誘發(fā)全身蕁麻疹樣發(fā)癢、免疫原性反應(yīng)、嚴(yán)重心血管時(shí)間等不良反應(yīng)；此外，前面提到的免疫原性難以避免，多次給藥后患者體內(nèi)會產(chǎn)生抗體，長久后失效率高，患者尿酸會重新變高。

尿酸氧化酶類藥物的不良反應(yīng)和免疫原性

尿酸氧化酶治療難治性痛風(fēng)，您愿意輕易嘗試嗎？

這些尿酸氧化酶類藥物，雖然對慢性腎功能不全者的eGFR無明顯影響，也都能高效的降尿酸和溶解痛風(fēng)石，但是長期使用可以誘發(fā)抗體生成而讓療效降低。目前來說明確用于痛風(fēng)治療的只有Pegloticase（普瑞凱希/培戈洛酶）。但是作為聚乙二醇（PEG）修飾尿酸酶類藥物，因?yàn)槠溆袊?yán)重的副作用，F(xiàn)DA對其也有多條黑框警告。

尿酸氧化酶修飾中的定點(diǎn)方法

所以，如果有人對您說：“有一種藥，半個(gè)月用一次，就能把尿酸降下來?！蹦欢ㄒ獙W(xué)會自我思考，這種藥或者說這種酶，適不適合您？就比如說Pegloticase用于難治性痛風(fēng)，那么您首先要清楚，您是不是屬于難治性痛風(fēng)？

根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》：近年來多項(xiàng)RCG的臨床研究將基線血尿酸≥480μmol/L，且存在下列臨床特征中的至少一條定義為難治性痛風(fēng)，即在過去18個(gè)月，痛風(fēng)發(fā)作3次以上；至少1個(gè)痛風(fēng)石；持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛或影像學(xué)顯示痛風(fēng)相關(guān)的關(guān)節(jié)損傷；別嘌醇有禁忌，或使用最大劑量治療3個(gè)月以上時(shí)血尿酸仍不達(dá)標(biāo)者。

如果您不屬于其中一種，那么就不要輕易嘗試。此外，因?yàn)槟蛩嵫趸改壳霸趪鴥?nèi)并沒有用于臨床治療痛風(fēng)，那么對于有些“吹噓”可以用這種藥物來降尿酸的“專家”，您需要考慮他們使用的尿酸氧化酶來源是否正規(guī)。需要提醒大家的是，尿酸氧化酶類藥物的保存、質(zhì)量也是良莠不齊，尤其Pegloticase和Rasburicase在使用靜脈滴注時(shí)，如果因?yàn)樗幬锉４媸М?dāng)，可能會對身體造成嚴(yán)重的不良后果。

而且藥物均有禁忌癥和適應(yīng)癥，也有相關(guān)的不良反應(yīng)。對于該類未獲批大量上市應(yīng)用于痛風(fēng)治療的藥物，使用時(shí)還是要慎之又慎，切勿輕易嘗試，有可能會上了“掛羊頭賣狗肉”的當(dāng)。

酸氧化酶目前在國內(nèi)并沒有用于臨床治療痛風(fēng)

尿酸氧化酶是治療痛風(fēng)的道路，不過路漫漫需等待

目前對于尿酸氧化酶類藥物的開發(fā)，人類還在前進(jìn)的道路上。國內(nèi)也有治療痛風(fēng)的注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶正在研發(fā)，該類藥物均屬于通過催化尿酸氧化成溶解度顯著高于尿酸的尿囊素的聚乙二醇化尿酸酶衍生物，看上去并不新鮮。

有科學(xué)家希望通過替換終止密碼子的方式“復(fù)蘇”人尿酸氧化酶，但目前遇到的是外源表達(dá)的人尿酸氧化酶無活性，也證明了人尿酸氧化酶的失活是由多個(gè)突變事件疊加形成的，相信復(fù)蘇人尿酸氧化酶的進(jìn)程還不容樂觀，而且復(fù)蘇人尿酸氧化酶后對人體其它代謝的影響還不明確。

也有科學(xué)家對其他來源尿酸氧化酶序列做優(yōu)化，比如對假絲酵母尿酸氧化酶序列中的氨基酸進(jìn)行替換；還有科學(xué)家一直致力于PEG修飾或氨基酸修飾的研究，以及人血清蛋白非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合和融合表達(dá)。此外，在給藥系統(tǒng)優(yōu)化上，包括堿性醇體、納米粒方面的研究也在進(jìn)行。

開發(fā)中的尿酸氧化酶類藥物

我們相信，總有一天，尿酸氧化酶類藥物能夠真正解決痛風(fēng)患者的高尿酸問題，將痛風(fēng)患者的尿酸降下來且不會出現(xiàn)反彈。但現(xiàn)在所見的藥物，還是做不到這點(diǎn)，畢竟現(xiàn)在的尿酸氧化酶類藥物免疫原性強(qiáng)、應(yīng)用后過敏反應(yīng)發(fā)生率高的嚴(yán)重缺陷讓大家都不敢輕易嘗試，所以只能等待科學(xué)的進(jìn)步。

【參考文獻(xiàn)】

[1]痛風(fēng)及高尿酸血癥基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志,2020,19(4):293-300

[2]陳燕烽等.生物制劑治療難治性痛風(fēng)研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2020,24(8):569-571

[3]中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2020,36(1):1-13

[4]痛風(fēng)基層合理用藥指南[J].中華全科醫(yī)師雜志,2021,20(6):631-637

[5]藥學(xué)專業(yè)知識（二）[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:035-038

[6]劉湘源.難治性痛風(fēng)石性痛風(fēng)的治療[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2008,2(6):5-7

[7]高雅等.生物制劑在痛風(fēng)治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2014,8(21):3884-3887

[8]中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2017,56(3):236-240

[9]高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):913-918

[10]劉永貴等.抗高尿酸血癥藥物研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2015,30(3):345-349

[11]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷與治療骨科專家共識[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2013,5(3):49-50

[12]High-Protein Diet Induces Hyperuricemia in a New Animal Model for Studying Human Gout，DOI: 10.3390/ijms21062147

[13]石旭柳, 喬 淼, 伍明江, 等. 痛風(fēng)和高尿酸血癥動物模型研究進(jìn)展及代謝通路分析. 天津中醫(yī)藥, 2019, 36(5): 511-515.

[14]Hyperuricemia and urate nephropathy in urate oxidase-deficient mice， DOI: 10.1073/pnas.91.2.742

[15]吳芃, 王亮, 李海濤,等. 高尿酸血癥模型的建立及降尿酸藥物的研究進(jìn)展[J]. 中國病理生理雜志, 2021, 37(7):12.

[16]An update on the animal models in hyperuricaemia research，2017，PMID: 28516889

[17]張樂琦, 林翠婷, 黃清華,等. 不同方法建立長期慢性高尿酸血癥模型及對相關(guān)并發(fā)癥影響的研究進(jìn)展[J]. 生命科學(xué)研究, 2022, 26(2):125-130.

[18]劉淑芬, 曾學(xué)軍. 高尿酸血癥動物模型研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2011, 31(3):4.

[19] 冉兵, 謝遠(yuǎn)龍, 馮帆,等. 應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)定量分析尿酸氧化酶體外溶解痛風(fēng)石療效[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2016, 30(4):346-348.

[20] Sundy J S , Ganson N J , Kelly S J , et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous PEGylated recombinant mammalian urate oxidase in patients with refractory gout[J]. Arthritis & Rheumatism, 2007, 56(3):1021-1028.

[21] 陳志禹, 何秀萍, 張博潤. 微生物來源的尿酸氧化酶的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景[J]. 微生物學(xué)通報(bào), 2007, 34(6):1205-1208.

[22] 涂彩霞, 劉旭, 李玲,等. 痛風(fēng)治療新藥研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2016, 43(5):858-862.

[23] 李鑫德, 李長貴. 促進(jìn)尿酸分解藥物的療效與安全性評價(jià)[J]. 藥品評價(jià), 2015(7):55-60.

免責(zé)申明：文章內(nèi)容所用部分文字、數(shù)據(jù)及圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)請聯(lián)系我們刪除。