生物相容性是醫(yī)療器械風(fēng)險管理的要點，GB/T 16886.1中給出了通過生物學(xué)評價的方式對伴隨醫(yī)療器械預(yù)期用途可能存在的生物相容性風(fēng)險進(jìn)行評估的指南。主要包括對醫(yī)療器械材料、加工工藝、包裝等，評價其可能產(chǎn)生的可瀝濾物對人體造成的危害是否在可接受范圍內(nèi)，以及通過體外或體內(nèi)生物學(xué)試驗，整體評價醫(yī)療器械的生物學(xué)風(fēng)險。

因此，開展生物學(xué)評價是醫(yī)療器械安全性控制的重要一環(huán)，生物相容性風(fēng)險的評估作為醫(yī)療器械風(fēng)險管理的一個重要方面，也貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

本文我們將一道總結(jié)醫(yī)療器械生物學(xué)試驗檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)，梳理生物學(xué)評價策略流程，厘清生物相容性是否可接受的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)療器械生物學(xué)評價要點

1、材料構(gòu)成（所有與組織直接和間接接觸的材料）；

2、預(yù)期添加劑、加工過程污染物和殘留物（EO殘留應(yīng)根據(jù)ISO 10993-7測試）；

3、與醫(yī)療器械直接或間接接觸的包裝材料，可能向醫(yī)療器械遷移化學(xué)物質(zhì)并間接地作用于患者或醫(yī)護(hù)人員；

4、可瀝濾物；

5、降解產(chǎn)物；

6、其他組件及其在終產(chǎn)品中的相互作用；

7、終產(chǎn)品的性能與特性；

8、終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于多孔性、可瀝大小、形狀和表面形態(tài)。

應(yīng)在任何進(jìn)行生物學(xué)試驗之前描述醫(yī)療器械的化學(xué)成分并考慮材料表征，包括化學(xué)表征。具有適宜毒理學(xué)閾值的化學(xué)表征可用來確定是否需要進(jìn)一步試驗。

生物相容性

生物相容性是指生命體組織對非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能，一般是指材料與宿主之間的相容性。

生物材料植入人體后，對特定的生物組織環(huán)境產(chǎn)生影響和作用，生物組織對生物材料也會產(chǎn)生影響和作用，兩者的循環(huán)作用一直持續(xù)，直到達(dá)到平衡或者植入物被去除。

生物相容性可以分為生物學(xué)反應(yīng)和材料反應(yīng)兩部分。

生物學(xué)反應(yīng)

血液反應(yīng)，免疫反應(yīng)和組織反應(yīng)；

材料反應(yīng)

主要表現(xiàn)在材料物理和化學(xué)性質(zhì)的改變。

醫(yī)療器械生物學(xué)評價的主要目的是評價小分子物質(zhì)造成的影響，而不僅僅是材料本身。生物相容性風(fēng)險作為醫(yī)療器械風(fēng)險管理的一個重要方面，也貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

生物學(xué)試驗檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)

生物相容性評價可按醫(yī)療器械接觸人體的部位（如皮膚、黏膜、組織、血液等）、方式（直接、間接接觸或植入）、時間（短期、長期和持久）和用途分類，一般所評價的生物學(xué)試驗項目如下：

1. 體外細(xì)胞毒性試驗

GB/T 16886.5-2017；ISO 10993-5:2009

本法是將細(xì)胞與醫(yī)療器械材料直接接觸，或?qū)⒉牧辖鲆杭拥絾螌优囵B(yǎng)的細(xì)胞上，觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細(xì)胞溶解、細(xì)胞生長抑制等毒性影響作用，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，主要分為定性及定量方法，根據(jù)評價方式，分為直接接觸及間接接觸兩類方法，常用方法為定量方法，如MTT細(xì)胞毒性試驗，根據(jù)細(xì)胞存活率大于70%判定試驗結(jié)果合格。定性分析方法如直接接觸法，瓊脂擴散法，濾膜擴散法，通過對細(xì)胞形態(tài)分級進(jìn)行結(jié)果判定，試驗合格的標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞毒性不大于2級。

2. 致敏反應(yīng)試驗

GB/T 16886.10-2017；ISO 10993-10:2021

致敏（遲發(fā)型超敏反應(yīng)）試驗是采用合適的動物模型評價醫(yī)療器械、材料或浸提液潛在的接觸致敏反應(yīng)，常用試驗動物為豚鼠，可采用最大劑量法或封閉貼敷法進(jìn)行評價。

3. 刺激試驗

GB/T 16886.10-2017；ISO 10993-23:2021

刺激試驗為在相應(yīng)的模型部位：皮膚、黏膜或眼，評價醫(yī)療器械、材料或浸提液潛在的刺激反應(yīng)，植入或血液接觸的醫(yī)療器械需使用皮內(nèi)反應(yīng)試驗進(jìn)行刺激性評價。

4. 材料介導(dǎo)的致熱性

GB/T 16886.11-2021；ISO 10993-11:2017

熱原試驗作為生物學(xué)評價的一部分用于檢測醫(yī)療器械或材料浸提液的材料性致熱反應(yīng)。單項試驗不能區(qū)分熱原反應(yīng)是因材料本身還是由內(nèi)毒素污染所致，材料介導(dǎo)的致熱性鮮有發(fā)生，生物源性材料致熱性風(fēng)險較高。熱原試驗方法可參考各國藥典（如中國藥典，美國藥典，歐洲藥典），基本原理一致，方法類似，判定標(biāo)準(zhǔn)略有區(qū)別。

5. 全身毒性試驗

GB/T 16886.11-2021；ISO 10993-11:2017

全身毒性試驗包括急性、亞急、亞慢性、慢性全身毒性試驗，全身毒性試驗評價的是可浸提物/可瀝濾物進(jìn)入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液可能導(dǎo)致的系統(tǒng)毒性風(fēng)險。急性全身毒性試驗可用于評估動物模型中24h內(nèi)一次或多次接觸醫(yī)療器械、材料和/或浸提液的潛在危害；對于使用超過24h的醫(yī)療器械/組件，應(yīng)考慮亞急性；對于使用至少30天的醫(yī)療器械/組件，宜考慮亞慢性試驗；如已有相關(guān)材料的慢行毒性數(shù)據(jù)足夠評價亞急和亞慢性毒性，應(yīng)免做此試驗，同時應(yīng)論述豁免的理由。

慢性全身毒性試驗可評價不少于試驗動物大部分壽命期（如嚙齒類動物為6個月），單次或重復(fù)接觸后產(chǎn)生的全身毒性影響。

全身毒性試驗的接觸途徑和接觸時間/頻率應(yīng)與醫(yī)療器械/組件的接觸方式相適應(yīng)。

6. 植入反應(yīng)試驗

GB/T 16886.6-2022；ISO 10993-6:2016

植人試驗用于評價在肉眼觀察和顯微鏡檢查下材料對活體組織的局部病理作用。根據(jù)醫(yī)療器械/組件的接觸性質(zhì)，植入反應(yīng)試驗可通過皮下、肌肉、骨、腦植入等方式開展。應(yīng)用外科手術(shù)法將材料或終產(chǎn)品的樣品植入或放入預(yù)期應(yīng)用植入部位或組織內(nèi)。如適用，可將植入試驗方案擴展為評價局部和全身作用，來滿足急性、亞急性、亞慢性和慢性試驗要求。對于非吸收性材料，植入反應(yīng)評價通常需評價短期反應(yīng)（1-4周）和長期反應(yīng)（13周以上），對于可吸收性材料，通常需要包涵早期時間（1-2周），中期時間（發(fā)生降解時），末期時間（基本被吸收）

7. 血液相容性試驗

GB/T 16886.4-2022；ISO 10993-4:2017

血液相容性試驗可用一個適宜的模型或系統(tǒng)評價與血液接觸的醫(yī)療器械或材料對血液或血液成分的影響；血液相容性試驗根據(jù)評價指標(biāo)分為溶血試驗及血栓評價試驗；根據(jù)試驗類型分為體內(nèi)試驗、半體內(nèi)試驗及體外試驗；溶血試驗作為血液相容性試驗之一，用于在體外測定由醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液導(dǎo)致的紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放的程度，標(biāo)準(zhǔn)方法采用兔血開展；血栓評價試驗包含體外試驗，如：補體、凝血、血小板、血液學(xué)相關(guān)試驗，標(biāo)準(zhǔn)推薦采用人血進(jìn)行試驗，體內(nèi)試驗為體內(nèi)血栓試驗，通常使用大動物，犬或羊開展。

8. 遺傳毒性試驗

GB/T 16886.3-2019；ISO 10993-3:2014；ISO/TR 10993-33：2015（E）

遺傳毒性試驗用于評估由醫(yī)療器城、材料和( 或) 其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變以及其他DNA或基因毒性。采用一組體外遺傳毒性試驗進(jìn)行評價是標(biāo)準(zhǔn)推薦的，其中細(xì)菌回復(fù)突變試驗（AMES）為必選試驗，另外三項體外試驗，包括染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤TK基因突變試驗以及體外哺乳動物細(xì)胞微核試驗，三選一進(jìn)行評價。如體外試驗結(jié)果均為陰性，則無需進(jìn)行進(jìn)一步的動物遺傳毒性試驗，如任何遺傳毒性試驗結(jié)果為陽性，應(yīng)進(jìn)一步判斷是否需要進(jìn)行體內(nèi)試驗。

9. 致癌性試驗

GB/T 16886.3-2019；ISO 10993-3:2014

在確定開展該試驗之前，應(yīng)首先評價醫(yī)療器械在使用中引發(fā)致癌性的風(fēng)險，可通過風(fēng)險評定論證，論證包括雜質(zhì)，可浸提物或可瀝濾物研究，毒理風(fēng)險等。在沒有產(chǎn)生新的致癌試驗數(shù)據(jù)情況下，若能對風(fēng)險進(jìn)行充分評定或管理，則不應(yīng)進(jìn)行致癌性試驗。致癌性試驗的開展可使用動物壽命期研究或轉(zhuǎn)基因動物模型，可同時與慢性全身毒性一同評價。

10. 生殖發(fā)育毒性試驗

GB/T 16886.3-2019；ISO 10993-3:2014

同致癌性一樣，生殖發(fā)育毒性可通過風(fēng)險評定論證。只有在醫(yī)療器械可能影響應(yīng)用對象的生殖功能時才應(yīng)進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性評價；對于孕期使用的器械或材料可以考慮進(jìn)行發(fā)育毒性評價。

另外，新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、用于特定人群的醫(yī)療器械（如妊娠婦女），和/或器械材料有在生殖器官中可能存留的醫(yī)療器械，宜進(jìn)行生殖和發(fā)育毒性評價。

生物學(xué)評價中的生物學(xué)試驗

醫(yī)療器械制造商在篩選不同材料或材料級別時，可以運用生物學(xué)評價方式，如供應(yīng)商提供的材料安全數(shù)據(jù)單（MSDS）、主文檔（MAF）登記信息、材料在已上市醫(yī)療器械中的應(yīng)用史等，也可通過物理和化學(xué)表征對原材料進(jìn)行分析，或者開展一定的短期體外生物學(xué)試驗。

在醫(yī)療器械生物學(xué)評價策略中，推薦首先進(jìn)行化學(xué)和物理表征及體外篩選試驗；在進(jìn)行動物試驗前通過表征和體外試驗結(jié)果進(jìn)行評審。

結(jié)語

隨著醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的更新，醫(yī)療器械生物學(xué)評價工作模式也發(fā)生了變化，推薦以研究資料形式提供詳細(xì)的生物學(xué)評價報告（生物學(xué)試驗報告作為其附件）。

生物學(xué)評價的結(jié)果是否可以接受，不能單獨依據(jù)生物學(xué)試驗的數(shù)據(jù)討論。醫(yī)療器械生物相容性是否可接受是基于對終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險進(jìn)行綜合分析判斷的，需結(jié)合醫(yī)療器械各項非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以及相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。

【參考文獻(xiàn)】

[1] GB/T 16886.1-2022/ISO 10993-1:2018 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理中的評價與試驗

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