酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)。基因編輯、干細(xì)胞技術(shù)、靶向藥物……生命科學(xué)中的諸多關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品制造，都離不開(kāi)酶。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們對(duì)酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色制造”，不僅能改善人類的生活，也開(kāi)啟了設(shè)計(jì)生命的大門(mén)。

人們對(duì)酶的認(rèn)識(shí)，或許可以從酒開(kāi)始講起。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為酒是這樣起源的：古代勞動(dòng)人民有了富余的糧食后，將它們存在空的桑樹(shù)洞里。時(shí)間久了，糧食就變成了一種具有香味的液體。后來(lái)，這種無(wú)意的發(fā)現(xiàn)就變成了有意識(shí)的行為，釀酒由此而生。但那時(shí)的人們并不清楚，釀酒的過(guò)程就是人類最早利用酶的開(kāi)端——糧食中的糖類之所以能夠變?yōu)榫凭褪敲冈谄鹱饔谩?/p>

今天，我們已經(jīng)知道，酶，是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的生物大分子催化劑。對(duì)現(xiàn)代工業(yè)而言，酶，也是綠色生物制造的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)制造中可減少原料和能源的消耗，具有綠色制造和可持續(xù)發(fā)展的典型特征。例如，藥廠用特定的合成酶來(lái)合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解后進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)生物燃料。在科學(xué)研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準(zhǔn)編輯器”本質(zhì)都是酶；這樣的例子舉不勝舉。

2021年中國(guó)重組胰蛋白酶市場(chǎng)銷售收入達(dá)到了6.51百萬(wàn)美元，預(yù)計(jì)2028年可以達(dá)到11.37百萬(wàn)美元，2022-2028期間年復(fù)合增長(zhǎng)率(CAGR)為8.22%。

從以上數(shù)據(jù)可以看到，胰酶這個(gè)市場(chǎng)并不算很大，但其仍然是制藥行業(yè)中不可或缺的輔助用酶之一。

01?胰蛋白酶和重組胰蛋白酶的區(qū)別

胰蛋白酶大致可以分為兩種，一種是傳統(tǒng)使用的動(dòng)物源性的胰蛋白酶，主要提取自?；蜇i的胰腺組織，其缺點(diǎn)是可能會(huì)帶來(lái)病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)；另一種則是非動(dòng)物源性胰酶，即利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的重組胰蛋白酶。

胰蛋白酶????

早期的胰蛋白酶在生物制藥的主要應(yīng)用是胰島素的生產(chǎn)，不過(guò)很快也在其他領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。動(dòng)物源的胰蛋白酶具有極大的潛在風(fēng)險(xiǎn)，其自身可能攜帶大量可感染人的病毒，例如：瘋牛病的牛帶有的BSE病毒，豬的口蹄疫病毒，可在人和動(dòng)物之間傳播的禽類的流感病毒等。

重組胰蛋白酶

重組胰蛋白酶是一種使用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的酶。它是胰蛋白酶的一種形式，是在實(shí)驗(yàn)室中合成的，而不是從動(dòng)物來(lái)源（例如豬或牛的胰腺）中提取的。

重組胰蛋白酶具有許多潛在用途，包括用于生產(chǎn)藥品、用作研究工具以及生物技術(shù)應(yīng)用，例如蛋白類藥物的生產(chǎn)、細(xì)胞的分離、疫苗生產(chǎn)以及用于細(xì)胞分析的組織樣本的制備， 同時(shí)解決了傳統(tǒng)使用的豬或牛胰蛋白酶可能帶來(lái)病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)2020版藥典第一次收錄了無(wú)動(dòng)物源性重組胰蛋白酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？傮w而言，重組胰蛋白酶在生物藥及科研領(lǐng)域是不可缺少的工具酶。

02?重組胰蛋白酶的應(yīng)用

在醫(yī)藥開(kāi)發(fā)、生化研究領(lǐng)域中的應(yīng)用? ??

在生化研究方面，重組胰蛋白酶可分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、氨基酸序列；

在醫(yī)藥領(lǐng)域，由于重組胰蛋白酶會(huì)選擇性水解賴氨酸、精氨酸肽鏈，因此可用于治療各種炎癥、潰瘍、癬疥、水腫、血腫等疾病，并能夠促進(jìn)抗生素等藥物向病灶滲透。重組胰蛋白酶制劑主要是注射用胰蛋白酶，可用于外科炎癥、肺氣腫、支氣管炎、創(chuàng)傷性損傷、毒蛇咬傷等治療領(lǐng)域。

在疫苗生產(chǎn)中的應(yīng)用????

疫苗是目前預(yù)防疾病發(fā)生和傳播最為有效的方式，主流生產(chǎn)疫苗的主要方法有：雞胚培養(yǎng)系統(tǒng)和動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)。

目前使用最為廣泛的是動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，動(dòng)物細(xì)胞在適宜環(huán)境下能夠迅速增殖，并且由于其與人體組織細(xì)胞極為相似，故而其生產(chǎn)的疫苗具有很高的免疫原性。傳統(tǒng)的雞胚培養(yǎng)疫苗系統(tǒng)則存在許多不足之處，比如培養(yǎng)的病毒容易發(fā)生變異;與人群流行病毒株存在差異導(dǎo)致疫苗效果不佳或無(wú)預(yù)防效果;病毒大范圍傳播時(shí)健康雞胚供應(yīng)受限致使短時(shí)間內(nèi)無(wú)法滿足對(duì)疫苗的需求。

1、用于疫苗生產(chǎn)中細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)的細(xì)胞解離

貼壁依賴型動(dòng)物細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)都是貼附于固相表面進(jìn)行生長(zhǎng)，一般貼附于培養(yǎng)器皿表面或微載體，我們稱之為貼壁培養(yǎng)。在細(xì)胞培養(yǎng)的過(guò)程中，需要使用細(xì)胞消化液對(duì)貼壁細(xì)胞進(jìn)行處理，使之成為單個(gè)細(xì)胞并且不對(duì)其造成損傷，其中酶類細(xì)胞消化液主要成分為蛋白水解酶和緩沖保護(hù)溶液。

當(dāng)前市場(chǎng)上所售以重組胰蛋白酶消化液為主，重組胰蛋白酶能夠水解細(xì)胞間的沾粘蛋白，釋放出單個(gè)獨(dú)立細(xì)胞，并且很好的保持細(xì)胞的完整性和細(xì)胞活性。

2、用于疫苗生產(chǎn)中裂解病毒

以細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)的流感病毒血凝素HA為例：流感病毒血凝素HA被宿主蛋白酶裂解為成熟的HA1和HA2后才能夠介導(dǎo)病毒囊膜與靶細(xì)胞融合，開(kāi)始病毒生命周期，因此HA的裂解成為病毒感染細(xì)胞的首要因素，因此可以采用外加重組胰蛋白酶的方式進(jìn)行裂解，以進(jìn)行病毒疫苗的生產(chǎn)，其可有效的提高病毒產(chǎn)量，從而進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)并簡(jiǎn)化相關(guān)生產(chǎn)工藝。

3、用于消除疫苗生產(chǎn)過(guò)程中可能造成的生物危害

當(dāng)前基因工程疫苗是國(guó)際社會(huì)生物安全管理的一個(gè)集中點(diǎn)，在基因工程疫苗的研制過(guò)程中，經(jīng)過(guò)基因重組而攜帶外源基因的生物體一旦逃逸到環(huán)境中，經(jīng)過(guò)基因整合后，可能會(huì)引起生態(tài)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，打破其在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中所形成的生態(tài)平衡，威脅自然界中的生物，有些病毒具有導(dǎo)致靶組織損傷的基因，可能使原本無(wú)害的微生物變得極其危險(xiǎn)。

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