有衰老生物學(xué)學(xué)者曾言：“如果你把運(yùn)動(dòng)效果裝入瓶中，作為藥片出售，這將是市場(chǎng)上最好的抗衰老干預(yù)措施之一。”簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的運(yùn)動(dòng)，正在一眾小分子藥物、高科技干預(yù)手段、復(fù)雜行為干預(yù)……中脫穎而出，成為“最受歡迎的抗衰干預(yù)方法”之一。

眾所周知，慢性YAN癥是造成衰老和衰老相關(guān)表型的重要因素，但是最近哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)者在Science高分子刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究卻指出，運(yùn)動(dòng)竟會(huì)促進(jìn)YAN癥而不能抗衰[1]？

是運(yùn)動(dòng)欺騙了大家，還是衰老生物學(xué)錯(cuò)怪了運(yùn)動(dòng)？且看這項(xiàng)研究慢慢道來。

要研究運(yùn)動(dòng)的效果，就不能因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)形式不同而對(duì)抗衰結(jié)果造成影響。研究者們讓一部分小鼠在跑步機(jī)上按中等速度做急性耐力運(yùn)動(dòng)，在另一部分小鼠籠子里安裝滾輪，讓它們長(zhǎng)期鍛煉。

圖注：這種可以自由選擇的，是溫和長(zhǎng)期鍛煉，放到跑步機(jī)上被迫跑的，是急性劇烈運(yùn)動(dòng)

雖然兩種運(yùn)動(dòng)方式帶來的基因表達(dá)變化大相徑庭，但研究者們注意到了一個(gè)完全同步的現(xiàn)象：免疫細(xì)胞的顯著增加和積累。

急性劇烈運(yùn)動(dòng)24小時(shí)后，小鼠肌肉里的免疫細(xì)胞迅速飆升，并在未來一周里持續(xù)增加，其中促YAN性巨噬細(xì)胞尤為明顯；在持續(xù)性溫和鍛煉中，小鼠肌肉中的免疫細(xì)胞也不斷增加，持續(xù)2周后才減退。

圖注：不同形式運(yùn)動(dòng)后，肌肉中的免疫細(xì)胞都大幅增加

除了免疫細(xì)胞，一些YAN性因子也發(fā)生改變。急性運(yùn)動(dòng)后能吸引免疫細(xì)胞聚集的趨化因子ccl2、ccl7明顯增加，而溫和鍛煉中對(duì)YAN性因子IFN-γ和IFN-α的反應(yīng)也上升。

慢性YAN癥是造成衰老的十二大“萬惡之源”之一，那這些YAN性細(xì)胞和YAN性因子，豈不是會(huì)造成肌肉損傷、誘導(dǎo)肌肉衰老？不行不行，細(xì)思極恐，研究者們決定退出免疫小世界再來看運(yùn)動(dòng)效果。

小鼠溫和運(yùn)動(dòng)2周后，它們表達(dá)增加的基因與傷口愈合反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管生成、氧化呼吸作用等息息相關(guān)，都是好作用。尤其是氧化呼吸作用，代表著線粒體功能的增強(qiáng)，是運(yùn)動(dòng)帶來表觀益處的主要原因之一。

圖注：運(yùn)動(dòng)后的各項(xiàng)身體機(jī)能及其相關(guān)的基因的增強(qiáng)

怎么回事？運(yùn)動(dòng)咋還“當(dāng)面抗衰，背后促YAN”呢？

看來想要解開運(yùn)動(dòng)謎團(tuán)，還得從頭梳理，研究者們?cè)僖淮螜z查了運(yùn)動(dòng)后的免疫細(xì)胞數(shù)據(jù)，這次，一種躲藏在超亮眼促YAN性巨噬細(xì)胞背后的免疫細(xì)胞，進(jìn)入了他們的視線——Treg細(xì)胞。

作為免疫細(xì)胞的一員，Treg隨著其他各種免疫細(xì)胞一起在運(yùn)動(dòng)后的肌肉組織中增加，但是它天生和其他免疫細(xì)胞不對(duì)付，別的免疫細(xì)胞沖在滅殺入侵細(xì)菌、病變/衰老細(xì)胞的第一線，而Treg，沖在了滅殺其他殺瘋了的免疫細(xì)胞的第一線[2]，因此也被稱為抑制性T細(xì)胞。

研究者嘗試清除小鼠體內(nèi)的所有Treg細(xì)胞，這時(shí)運(yùn)動(dòng)的促YAN真面目才展現(xiàn)出來：大量免疫細(xì)胞圍攻一根肌纖維，肌肉切片染色顯示出明顯的YAN癥病變，存在大面積急性損傷。

進(jìn)一步去分析這些失去了Treg細(xì)胞的小鼠肌肉細(xì)胞成分和基因表達(dá)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后，促YAN性較強(qiáng)的NK細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞數(shù)量猛增，產(chǎn)生的YAN性因子IFN-γ更多，YAN癥相關(guān)基因表達(dá)也增加。

圖注：清除了Treg的小鼠，運(yùn)動(dòng)后肌肉YAN癥和損傷都增加了不少

YAN癥作用下，之前正常運(yùn)動(dòng)帶來的那些增強(qiáng)效果受到阻礙，連簡(jiǎn)單的肌肉力量增強(qiáng)都做不到。研究者們首先對(duì)最顯著的線粒體功能——氧化呼吸作用展開深入調(diào)查，發(fā)現(xiàn)擁有Treg細(xì)胞的正常鼠可以通過運(yùn)動(dòng)提升線粒體代謝水平，但在Treg缺席后，代謝就開始產(chǎn)生缺陷：

運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的代謝物棕櫚酸明顯減少，其他脂肪酸種類，如亞油酸、油酸、十七烷酸和壬二酸也遵循相同的模式；代表脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化的代謝物左旋肉堿也顯著減少；葡萄糖代謝過程的中間產(chǎn)物磷酸烯醇丙酮酸等也減少。脂肪或糖類的代謝都無法正常進(jìn)行。

經(jīng)過顯微照片觀察，研究者發(fā)現(xiàn)了“根本問題”：線粒體壞了！嵴豐富度喪失、基質(zhì)內(nèi)容物稀釋、直徑增加，整個(gè)線粒體都腫起來了，岌岌可危。

圖注：DTR-代表正常含Treg細(xì)胞小鼠，DTR+代表清除了Treg細(xì)胞小鼠，箭頭所指即為腫脹、損壞的線粒體

只是少了個(gè)Treg細(xì)胞，運(yùn)動(dòng)過程產(chǎn)生的YAN性反應(yīng)就能搞壞肌肉細(xì)胞里的線粒體，且不說靠慢性YAN癥溫水煮青蛙，其造成的線粒體功能障礙，也是十二大衰老標(biāo)識(shí)之一哇。

至于其他運(yùn)動(dòng)抗衰功效為什么也消失了呢？研究者們認(rèn)為，在缺少Treg監(jiān)管的小鼠肌肉中，YAN性因子IFN-γ的大量產(chǎn)生并非不占用公共資源，為了應(yīng)答這些YAN性因子完成YAN性反應(yīng)，肌肉不得不犧牲其他正常生理功能，其中就包括膽固醇穩(wěn)態(tài)和血管生成。

圖注：紅色代表增強(qiáng)，紫色代表減弱，YAN性反應(yīng)擠占了運(yùn)動(dòng)抗衰的資源

破案了！

運(yùn)動(dòng)的確會(huì)促YAN，但運(yùn)動(dòng)也能抗衰。增加泛醇細(xì)胞色素c還原酶、限速細(xì)胞色素c氧化酶等，產(chǎn)生以增強(qiáng)線粒體功能為代表的一眾有益抗衰效果，關(guān)鍵還得在這個(gè)Treg細(xì)胞！只有讓Treg細(xì)胞干掉那些瘋狂的YAN性免疫細(xì)胞，才能保護(hù)運(yùn)動(dòng)抗衰效果穩(wěn)穩(wěn)展開。

所以，抗衰的到底是運(yùn)動(dòng)？還是Treg細(xì)胞？既然發(fā)現(xiàn)了在運(yùn)動(dòng)抗衰里的Treg細(xì)胞小秘密，研究者們就順道也去檢索了Treg細(xì)胞與衰老相關(guān)的研究歷史。

他們首先發(fā)現(xiàn)，除了在運(yùn)動(dòng)抗衰里“力挽狂瀾”，Treg細(xì)胞還能保護(hù)非肥胖糖尿病小鼠的肌肉和胰島，抑制破骨細(xì)胞的分化，減緩骨關(guān)節(jié)YAN的進(jìn)展等[3]，在健康的組織中，Treg還有修復(fù)組織、促進(jìn)組織再生的功能[2]，說它抗衰也不假。

圖注：Treg細(xì)胞抗YAN流程（紅色部分組織為YAN癥部位，藍(lán)紫色為Treg，金黃色為效應(yīng)T細(xì)胞）

但是也有研究指出，就像其他免疫細(xì)胞和整個(gè)免疫系統(tǒng)一樣，Treg細(xì)胞也會(huì)受到衰老的影響，而衰老后慢慢失衡的Treg細(xì)胞會(huì)逐漸成為衰老的催化劑：

帶有抗原記憶的特異性Treg逐漸積累，只能抑制年輕時(shí)能殺病原體殺瘋了的那些免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞后勁不足，放縱腫瘤進(jìn)展、慢性感染和組織退化；而針對(duì)新冒出來的促YAN免疫細(xì)胞的Treg分化不出來，又放任促YAN免疫細(xì)胞在老年個(gè)體中興風(fēng)作浪[2]。

圖注：隨著年齡的增長(zhǎng)，Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)逐漸喪失，造成免疫衰老和慢性YAN癥的雙重打擊

也就是說，并非是Treg細(xì)胞本身能抗衰或促衰，單純補(bǔ)充或消滅Treg細(xì)胞也不會(huì)對(duì)抗衰或折壽造成影響，它與其他免疫細(xì)胞之間保持平衡才是關(guān)鍵！太少，則YAN癥肆虐，太多，則百病叢生，平衡，方能抗衰延壽。

既然為穩(wěn)態(tài)而生，那自然也有不少方法能影響Treg的穩(wěn)態(tài)，之前的論文中有不少抗衰干預(yù)物質(zhì)或方法都能對(duì)Treg穩(wěn)態(tài)造成一定影響，找準(zhǔn)合適的“搭檔”，抗衰或能事半功倍。

No.1

正方：促進(jìn)Treg平衡，協(xié)同抗衰！

首先出場(chǎng)的是經(jīng)典衰老通路AMPK-mTOR，除了抗衰，它也在Treg平衡中發(fā)揮重要的作用。

AMPK的缺失會(huì)降低響應(yīng)白細(xì)胞介素(IL)-2刺激的STAT5磷酸化，從而通過減少CD25表達(dá)來破壞Treg穩(wěn)定性[4]，而mTOR及其上游的IGF-1也被證明是影響T細(xì)胞分化和功能的關(guān)鍵因素[3,5]。

圖注：論經(jīng)典衰老途徑IGF-1-mTOR與Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是怎樣搭上線的

作用于AMPK--mTOR途徑的經(jīng)典抗衰藥如雷帕霉素、二甲雙胍等，成功入選Treg穩(wěn)態(tài)盟友！

其次，腸道菌群也在調(diào)節(jié)Treg穩(wěn)態(tài)中湊上了熱鬧。

研究證明，脆弱擬桿菌[6]、克勞氏芽孢桿菌、雙歧桿菌等能直接參與Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；而促進(jìn)腸道菌群健康的一系列舉措，如攝入優(yōu)質(zhì)菌群代謝物丁酸鹽、采納高纖維飲食等，也能促進(jìn)Treg穩(wěn)態(tài)的建立[3]；

最后，行為干預(yù)也能為Treg穩(wěn)態(tài)提供些許幫助。

說出來有意思的是，這篇研究證明了運(yùn)動(dòng)抗衰仰仗于Treg細(xì)胞抗YAN保效，但之前的研究表示，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉本身就能改善Treg：增加幼稚Treg比例，減少記憶Treg，讓Treg發(fā)揮應(yīng)有的作用[7]，再來幫助運(yùn)動(dòng)過程抗YAN，可以說是互相成就，良性循環(huán)；

而在飲食方面，避免高鹽飲食和多吃莧菜也能促進(jìn)Treg的分化，增加抗YAN因子分泌。

除了上述三大類，還有一些零零散散的，如維生素A，是腸道內(nèi)Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的核心介質(zhì)；亞精胺，以一種自噬相關(guān)的方式在體外增強(qiáng) Treg 細(xì)胞的分化…都是一邊抗衰、一邊幫扶構(gòu)建Treg穩(wěn)態(tài)的好幫手。

No.2

反方：打破Treg平衡，不可兼得！

有有利于Treg穩(wěn)態(tài)的抗衰干預(yù)方法，自然也有不利的。

T細(xì)胞的分化和功能也受氧化還原狀態(tài)的控制，缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)和代謝重編程的水平等都會(huì)影響T細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，進(jìn)而控制細(xì)胞的表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后穩(wěn)定性[8]。

在高壓氧或缺氧抗衰中，HIF-1α是其抗衰的關(guān)鍵，但在Treg細(xì)胞的分化中，HIF-1α卻是抑制性因素[3]，看來高低氧抗衰是不能與Treg穩(wěn)態(tài)友好共存了；

一直廣受歡迎的的抗衰明星單品NMN也和Treg不對(duì)付，長(zhǎng)期補(bǔ)充NMN可能會(huì)通過上調(diào)NAMPT重塑免疫環(huán)境，打破Treg穩(wěn)態(tài)，加劇關(guān)節(jié)YAN等YAN癥[9]。

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簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的運(yùn)動(dòng)抗衰里，原來還牽扯出了這么多的門道，而只占白細(xì)胞0.1%-0.7%[10]、幾乎可以用微不足道來形容的Treg細(xì)胞，原來才是操控運(yùn)動(dòng)抗衰，乃至免疫衰老和慢性YAN癥的關(guān)鍵。

所幸，科學(xué)家們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)了Treg里藏的那點(diǎn)小秘密，并提出了維持Treg平衡的各種方法。不過，再小的身體成分都有可能成為決定壽命的關(guān)鍵，這次是Treg細(xì)胞，下次又會(huì)是什么呢?

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