既往的NCCN指南，肝細(xì)胞癌和膽道腫瘤是合在一起的，2023年V1版的肝膽指南是拆分了的，分別為肝細(xì)胞癌（2023.V1）和膽道腫瘤（2023.V1）。隨著膽道腫瘤免疫治療及靶向治療藥物的不斷推陳出新，有必要對膽道腫瘤的系統(tǒng)治療藥物進(jìn)行匯總整體。同時，隨著D+T雙免疫組合獲批aHCC一線治療適應(yīng)癥，也宣告高度異質(zhì)性的肝細(xì)胞癌，在免疫治療時代，迎來了多款免疫為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療方案的獲批。

——肝細(xì)胞癌（HCC）——

ECOG PS評分標(biāo)準(zhǔn)

美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,?ECOG)制定了一個較簡化的活動狀態(tài)（performance status，PS）評分表。將患者的活動狀態(tài)分為0~5共6級。

在腫瘤治療前，ECOG評分是很重要的。因?yàn)橛泻芏嗷颊咭唤?jīng)發(fā)現(xiàn)就是中晚期，對于這類患者來說，如果身體體質(zhì)虛弱，就不能采取各種創(chuàng)傷性療法，例如手術(shù)或者放化療，都是有風(fēng)險的。

肝功能Child-Pugh分級

Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)最早由Child于1964年提出，后經(jīng)改良，目前臨床上將患者5個指標(biāo)（包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間）的不同狀態(tài)分為三個層次，分別記以1分，2分和3分，并將5個指標(biāo)計(jì)分進(jìn)行相加，總和最低分為5分，最高分為15分，從而根據(jù)該總和的多少將肝臟儲備功能分為A、B、C三級，預(yù)示著三種不同嚴(yán)重程度的肝臟損害（分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲備功能越差）。

• A級：5－6分 手術(shù)危險度小，預(yù)后最好，1~2年存活率100%~85%；

• B級：7－9分 手術(shù)危險度中等，1~2年存活率80%~60%；

• C級：≥10分 手術(shù)危險度較大，預(yù)后最差，1~2年存活率45%~35%。

肝細(xì)胞癌的分期?

肝癌的分期對于腫瘤的預(yù)后評價、治療方案選擇至關(guān)重要，肝癌的分期方法很多，但與其他腫瘤不同，肝癌很少使用TNM分期（tumor node metastasis classification），更多使用巴塞羅那肝癌分期（BCLC，Barcelona Clinic Liver Cancer?）和中國肝癌臨床分期（CNLC，China liver cancer staging）。在NCCN指南中，更加常用的自然是BCLC分期。

國外分期
國內(nèi)分期

• BCLC
  

• TNM

• JSH

• APASL
  

• CNLC
  

備注：? JSH分期：日本肝病學(xué)會分期；???? APASL分期：亞太肝臟研究協(xié)會分期

BCLC臨床分期系統(tǒng)由Llovet在1999年提出，后經(jīng)美國研究協(xié)會在2005年進(jìn)行修改，而近年又進(jìn)行了更新。在更新版的BCLC分期中，根據(jù)腫瘤負(fù)荷、肝功能和身體狀況進(jìn)行分期，主要評判參考的指標(biāo)包括：AFP、ALBI（白蛋白?膽紅素）分級、Child Pugh 分級、MELD（終末期肝病模型）評分。

2022年的BCLC分期和治療策略

2022 NCCN V1 肝膽管癌指南中對于BCLC分期有具體的劃分描述。

• 0期（極早期）：單個病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0

• A期（早期）：單個病灶>2 cm或≤3個病灶，每個≤3cm，肝功能保留，PS 0

• B期（中期）：多發(fā)性病灶，肝功能保留，PS 0

• C期（晚期）：門脈侵入和/或肝外擴(kuò)散，肝功能保留，PS 1-2

• D期（終末期）：任何腫瘤負(fù)擔(dān)，終末期肝功能，PS 3-4

2022年，在更新版的BCLC分期中，根據(jù)腫瘤負(fù)荷、肝功能和身體狀況，主要評判參考的指標(biāo)包括：AFP、ALBI（白蛋白?膽紅素）分級、Child Pugh 分級、MELD（終末期肝病模型）評分。

2022年的BCLC分期和治療策略

肝癌的五期分期（極早期，早期，中期，進(jìn)展期和終末期）沒有變化,最大的變化在于BCLC B期病人治療方案的推薦上。更新前，BCLC B期推薦方案僅為TACE治療，也是飽受爭議的一點(diǎn)。2022版指南將B期細(xì)化為三個亞組。

• B1，邊界清楚的肝細(xì)胞癌患者，考慮肝移植；

• B2，無法進(jìn)行肝移植患者若其門靜脈血流良好、腫瘤界限清晰、選擇性進(jìn)入腫瘤供血動脈有可行性，對這部分患者建議進(jìn)行TACE；

• B3，彌漫、浸潤性、肝臟廣泛受累肝癌患者，施行TACE不能獲益，應(yīng)該要考慮系統(tǒng)治療。

CNLC的分期主要是根據(jù)肝臟腫瘤的數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級以及體力狀況（PS）評分6個因素，綜合判定腫瘤分期。

在講解具體的分期之前，有必要對Child-Pugh分級以及體力狀況（PS）評分進(jìn)行明確。

延伸閱讀：

中國肝癌臨床分期更新與治療策略

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》也有一定程度的更新。增加了采用“推薦分級的評估、制定和評價（grade of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE） ”系統(tǒng)，GRADE系統(tǒng)包括兩部分：第一部分為證據(jù)評價，分為高、中、低和極低4個水平；第二部分為推薦意見分級，其結(jié)合了美國臨床腫瘤學(xué)會指南的分級方案，分為強(qiáng)、中等和弱推薦3個等級。GRADE分級是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)。

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》

肝癌的手術(shù)切除，在CNLC分期治療中占據(jù)很重要的地位。近年來，肝膽外科在肝癌治療中的影響也逐步顯現(xiàn)，有必要對肝臟的外科手術(shù)切除的基本概念進(jìn)行整理，也是我設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時的知識盲區(qū)。

晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療推薦

• 其他推薦方案中，度伐利尤單抗的證據(jù)等級由2A類更新為1類；

• 某些情況下有用的方案中，納武利尤單抗（若不適用于酪氨酸激酶抑制劑或其他抗血管生成藥物）（僅限Child-Pugh A級或B級患者）更新為納武利尤單抗（僅限Child-Pugh B級患者），證據(jù)等級由2B類更新為2A類；

• 某些情況下有用的方案中，新增阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（僅限Child-Pugh B級患者）；

• 某些情況下有用的方案中，對于TMB-H型腫瘤，新增納武利尤單抗+伊匹木單抗，證據(jù)等級為2B類。

晚期肝細(xì)胞癌后線治療推薦

• 其他推薦方案中，帕博利珠單抗的證據(jù)等級由2B類更新為2A類；

• 雷莫西尤單抗（AFP≥400 ng/ml且僅限Child-Pugh A級患者）由治療選擇轉(zhuǎn)移至某些情況下有用的方案；

• 某些情況下有用的方案中，納武利尤單抗（僅限Child-Pugh B級患者）的證據(jù)等級由2B類更新為2A類；

• 某些情況下有用的方案中，對于TMB-H型腫瘤，新增納武利尤單抗+伊匹木單抗，證據(jù)等級為2B類，附帶腳注l：用于對標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥或無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者。

——膽道惡性腫瘤（BTC）——

BTC是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見原發(fā)性肝癌，占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的2%。BTC根據(jù)其解剖起源分為肝內(nèi)（iCCA）、肝門周圍或遠(yuǎn)端膽管癌以及膽囊癌。雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌（HCC），值得仔細(xì)梳理下。

對于BTC，近年來主要的藥物研究突破是靶向藥物。

靶向藥物進(jìn)展

BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進(jìn)展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開啟了ICC靶向治療的新時代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準(zhǔn)。但目前價格較貴，患者負(fù)擔(dān)壓力較重。但無疑也是ICC領(lǐng)域靶向治療的突破。

BTC的基因組異質(zhì)性

BTC靶向治療研究試驗(yàn)匯總

2023年V1版膽管癌NCCN指南也與時俱進(jìn)，對BTC的靶點(diǎn)突變頻率及相關(guān)靶向藥物進(jìn)展進(jìn)行了更新。

既往的晚期BTC系統(tǒng)治療，還是以吉西他濱為主的化療治療為主：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑。免疫近年來在諸多實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破，但在BTC領(lǐng)域，進(jìn)展緩慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會上公布了陽性結(jié)果外，在2022ASCO大會上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。目前已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)和本次更新的NCCN指南的推薦。

?BTC系統(tǒng)治療時間軸

雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%，但相較于肝細(xì)胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準(zhǔn)靶向藥物領(lǐng)域進(jìn)展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進(jìn)展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細(xì)胞癌。
既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實(shí)現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。此次，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期BTC一線治療的III期研究獲得成功，帕博利珠單抗成為繼度伐利尤單抗之后，第二款獲得BTC適應(yīng)癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。期待詳細(xì)數(shù)據(jù)的解讀。