大家都知道，尼古丁是各類香煙產(chǎn)品中的主要成分之一，也是影響人類健康的“萬惡之源”：能讓人上癮，誘導癌癥等多種疾病。

但令人震驚的是，近日中國科學院深圳先進技術(shù)研究院研究團隊在生物學頂刊《Nature》子刊上發(fā)表文章顛覆了這一觀點，揭示了尼古丁的奇妙抗衰功效[1]。

尼古丁最早是從煙草中發(fā)現(xiàn)的，而尼古丁主要承包了煙草的成癮等不良反應(yīng)[2]，在尼古丁發(fā)揮生理功能時，離不開在人類大腦中廣泛分布的一種受體：nAChRs。

nAChRs在大腦成熟和認知等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，而尼古丁能和nAChRs結(jié)合，激活nAChRs，并刺激大腦中多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[4]。多巴胺能給人帶來快樂，在尼古丁和nAChRs的努力下，吸煙帶來的愉悅感充斥四肢百骸，讓吸煙者欲罷不能。

圖注：尼古丁通過和nAChRs結(jié)合促進多巴胺的分泌

除此之外，尼古丁被證明有破壞基因組、破壞細胞代謝過程、增加癌基因表達、滅活抑癌基因和支持腫瘤微環(huán)境等能力，可誘導多種癌癥和其他疾病[5]。

尼古丁對人類的傷害“罄竹難書”，但也正是這樣不堪的尼古丁，在我國研究者們的幫助下成功扳回一局，開始在抗衰屆掛上名號。

在本項研究中，尼古丁發(fā)揮了超乎想象的積極作用：不僅能降低死亡率，還能改善老年小鼠的認知功能、糖代謝等多方面衰老表征。

No.1

死亡率降低近40%，衰老情況全面改善

研究者們給小鼠的飲用水中添加了2μg/ml的尼古丁，在喂養(yǎng)了6-12個月后，這些小鼠取得了“脫胎換骨”的變化。

首先，從10月齡開始（約為人類中年），實驗組小鼠和對照組小鼠之間的差距漸顯：尼古丁干預(yù)的小鼠死亡率顯著低于等同年齡的對照組小鼠，到16周（約為人類老年開端）的時候，對照組小鼠僅剩54.17%存活，而尼古丁干預(yù)組小鼠還有91.67%存活（每組各24只小鼠）。

圖注：2組小鼠生存曲線

尼古丁干預(yù)下，小鼠死亡率降低的同時，它們的心臟、肝臟、肌肉等組織中細胞端粒延長，和端粒長度密切相關(guān)的TPP1、POT1、TRF2、RAP1等相關(guān)因子的表達也得到了改善。

圖注：小鼠各組織細胞端粒得到大幅延長

尼古丁還改善了老年小鼠的年齡相關(guān)葡萄糖代謝亢進癥狀，在小鼠的大腦、心臟等組織器官中，衰老所致的高糖代謝狀態(tài)在尼古丁的干預(yù)下得到緩解；在老年小鼠的大腦中，尼古丁還能調(diào)節(jié)多種神經(jīng)相關(guān)基因的表達，改善了神經(jīng)發(fā)生、炎癥、認知障礙和焦慮等情況。

圖注：尼古丁干預(yù)對老年小鼠認知和情緒的影響

No.2

換條通路，會到達完全不同的終點

尼古丁在小鼠身上表現(xiàn)出顯著的抗衰效果，為此，研究者們也從分子機制的角度詳細解釋了原因：尼古丁可以激活NAD+合成酶NAMPT，從而提高NAD+水平，發(fā)揮抗衰功效。

NAD+是參與細胞能量轉(zhuǎn)化和細胞代謝的重要物質(zhì)，隨著年齡增長，NAD+合成酶NAMPT因為被乙?；セ钚?，導致NAD+合成大受影響，這也是NAD+水平不斷下降的原因之一。

此時，就需要仰仗另一種關(guān)鍵物質(zhì)SIRT1為NAMPT解除乙?；?，才能維持活性，但是SIRT1和NAMPT之間的“合作”也隨著年齡的增長不斷減少。

本文中，尼古丁正是針對這個過程展開其抗衰作用。

圖注：SIRT1給NAMPT去乙?；龠MNAD+的生成，NAD+刺激sirtuins活性上升

研究人員檢測到，尼古丁干預(yù)的小鼠體內(nèi)，NAMPT的活性顯著提升，NAD+前體NMN和NAD+的水平也有所增益。同時，NAD+含量提升后，其后續(xù)下游相關(guān)通路的激活如長壽蛋白sirtuins等也得到提升。

圖注：尼古丁促進SIRT1和NAMPT的結(jié)合，并提高NAMPT活性

進一步研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁與其說是對NAMPT的激活，不如說是對SIRT1-NAMPT相互作用的促進。雖然尼古丁并不會影響SIRT1的表達和活性，但能促進SIRT1和NAMPT結(jié)合并發(fā)揮去乙?；饔茫^而激活NAMPT。

在尼古丁作用于SIRT1和NAMPT的同時，它的成癮和致病通路——nAChRs通路卻毫無反應(yīng)，也就是說，在促進健康延壽的時候，尼古丁不會導致上癮或其他疾病。

圖注：本研究中nAChRs表達與對照組之間沒有差異，尼古丁的NAMPT活化作用與nAChRs無關(guān)。藍色為對照，紅色為尼古丁組

這項研究所揭示的尼古丁抗衰延壽潛力令人驚訝，但其實之前就有研究陸續(xù)為尼古丁“洗白”，比如：

2007年，有研究顯示尼古丁具有抗炎和抗細胞凋亡的特性[6-7]；

2008年，有研究表示尼古丁能改善人和動物的認知功能[8]；

2010年，有研究顯示尼古丁對促炎細胞因子的表達有抑制作用[9]；

2011年，有研究表示尼古丁對肥胖和潰瘍性結(jié)腸炎有改善作用[10]；

……

尼古丁究竟是能延緩衰老的“天使”，還是會造成上癮誘發(fā)疾病的“惡魔”？

很簡單，任何不談劑量對效果或毒性的討論都是耍流氓。

在本項研究中，在10ng/ml濃度及以下，尼古丁能隨濃度的增加促進細胞生產(chǎn)更多的NAD+，但是當濃度上升到100ng/ml時，尼古丁帶來的優(yōu)勢已經(jīng)完全消失，當濃度達到500ng/mg，細胞的NAD+生產(chǎn)水平還不如不加尼古丁。

圖注：不同濃度尼古丁對NAD+生產(chǎn)的影響

同樣，這項研究在小鼠身上取得積極抗衰效果的尼古丁劑量為2μg/ml，且通過口服給藥，因為經(jīng)過在腸胃道中的慢慢吸收和在肝臟中的快速代謝，血液中的尼古丁含量低至僅0.25ng/g。

而在之前的很多文獻中，當尼古丁給藥濃度提升到100μg/ml，或者直接將小鼠置于煙草燃燒的煙霧中讓小鼠吸入模擬人類吸煙情況（尼古丁攝入量也很高），則大多會得出“致病誘癌”的消極結(jié)果[4]。

圖注：小鼠煙霧吸入實驗

低劑量抗衰延壽，高劑量致病誘癌，尼古丁表示，沒毛病。

人類吸煙時，尼古丁可通過小氣道和肺泡等快速吸收，數(shù)秒鐘就能到達大腦[4]，血漿濃度最高可達100ng/ml[11]，也就是本項研究中小鼠血尼古丁濃度的400倍，顯然屬于“高濃度給藥”的那一種，可想而知，帶來的影響大概率是消極的。

而且，除了自行吸煙攝入，二手煙也是非吸煙者的主要尼古丁來源，其攝入劑量甚至可能不比親自吸煙低[12]，所以自己吸煙和讓別人吸二手煙都會造成不良影響。

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尼古丁抗衰延壽，尼古丁也能上癮致病。

也許有一天，尼古丁能沖破人體臨床的界限，成為抗擊衰老的利器之一。但是如果試圖通過吸煙獲得尼古丁的抗衰效果，只會得不償失。

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參考文獻

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[2] Malińska, D., Wi?ckowski, M. R., Michalska, B., Drabik, K., Prill, M., Patalas-Krawczyk, P., Walczak, J., Szymański, J., Mathis, C., Van der Toorn, M., Luettich, K., Hoeng, J., Peitsch, M. C., Duszyński, J., & Szczepanowska, J. (2019). Mitochondria as a possible target for nicotine action. Journal of bioenergetics and biomembranes, 51(4), 259–276. https://doi.org/10.1007/s10863-019-09800-z

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[10] Cui, W. Y., & Li, M. D. (2010). Nicotinic modulation of innate immune pathways via α7 nicotinic acetylcholine receptor. Journal of neuroimmune pharmacology : the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology, 5(4), 479–488. https://doi.org/10.1007/s11481-010-9210-2

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