撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

此前，CCTV10的《科技之光》欄目提到，“提高免疫細(xì)胞活性能抵御流感”。冬去春來，人們脫下厚厚的棉衣，享受明媚的春天，但換季的時(shí)候容易爆發(fā)流感，那么如何預(yù)防非常的重要?？茖W(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，那些每年感冒3-4次的人，是因?yàn)轶w內(nèi)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性低下所致。
年齡、生活節(jié)奏被打亂、精神壓力等等因素都會影響免疫細(xì)胞的活性。保持樂觀心態(tài)、適當(dāng)運(yùn)動、培養(yǎng)良好的生活節(jié)奏等，讓機(jī)體恢復(fù)健康狀態(tài)可以維持和增加機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，提高人體的免疫功能，延緩衰老、預(yù)防癌癥。

近年來，越來越多的研究顯示，NK細(xì)胞對人體抵御病毒感染的重要性，其中包括流感病毒，以及人們當(dāng)今耳熟能詳?shù)男鹿诓《镜取?/p>

今天我們以這幾年人們頗為熟悉的新冠病毒感染為例，來揭示免疫細(xì)胞與病毒的博弈，以及在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展中，未來又將如何利用免疫細(xì)胞來作為抗病毒的武器。

病毒破壞免疫反應(yīng)，降低NK細(xì)胞活性

以新冠病毒感染為例，最新研究發(fā)現(xiàn)[1]，新冠病毒巧妙地破壞了患者的免疫反應(yīng)，破壞了NK細(xì)胞的細(xì)胞溶解抗病毒作用，同時(shí)激活了受感染的巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致患者出現(xiàn)持續(xù)炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)危及生命的癥狀。

值得注意的是，耗盡的NK細(xì)胞無法通過細(xì)胞溶解發(fā)揮抗病毒作用。因此，考慮將具有適當(dāng)細(xì)胞溶解潛力和最低細(xì)胞因子釋放能力的NK或CAR-NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到嚴(yán)重的新冠患者，以期發(fā)揮有效的治療作用。

NK細(xì)胞是人體免疫力的第一道防線，無需任何媒介便可非特異性直接殺傷被感染的細(xì)胞，阻止更多的病毒復(fù)制產(chǎn)生，阻止病毒感染。NK細(xì)胞可通過以下幾種機(jī)制殺傷靶細(xì)胞：

①通過穿孔素和顆粒酶或死亡受體的細(xì)胞毒性脫顆粒直接裂解靶細(xì)胞；

②產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，例如IFN-γ和TNF-α，從而間接消除靶細(xì)胞；

③表達(dá)CD16，發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞毒性；

④通過與其他免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞）相互作用，誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生并增強(qiáng)細(xì)胞毒性。

一般來說，冠狀病毒的主要病理癥狀表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致嚴(yán)重肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或多器官功能障礙，甚至導(dǎo)致死亡。研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重的新冠病例中，不良的治療結(jié)果主要與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，這與巨噬細(xì)胞被過度活化，加速肺損傷息息相關(guān)。

面對這種情況，NK細(xì)胞可以起到消除病毒感染巨噬細(xì)胞，緩和細(xì)胞因子風(fēng)暴的強(qiáng)度，同時(shí)降低病毒載量，控制感染。但因?yàn)樾鹿诓《緯C(jī)體免疫反應(yīng)做出調(diào)節(jié)，以不同的方式抑制NK細(xì)胞的功能活性，以至于結(jié)果可能并不如人意。

臨床上如何提高NK細(xì)胞活性以抵御病毒感染？

正常情況下，NK細(xì)胞可有效破壞受感染細(xì)胞，緩和細(xì)胞因子風(fēng)暴，減輕患者癥狀，因此，對患者而言，尤其是癥狀嚴(yán)重的患者，重建患者的NK細(xì)胞或過繼轉(zhuǎn)移正常功能的NK細(xì)胞對于病毒感染患者來說可能是一種有效的治療方法。

目前，共有三種基于NK細(xì)胞的療法引起研究者興趣：

①采用免疫刺激劑（如重組IL-2或IL-15）提高患者體內(nèi)NK細(xì)胞活性；

②應(yīng)用阻斷NK細(xì)胞抑制受體的藥物；

③治療性過繼NK細(xì)胞療法。

這些方法在治療不同的惡性腫瘤方面已顯示出有希望的臨床結(jié)果，但在治療病毒感染方面的有效作用尚未在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中得到廣泛評估。

在過去幾年里，有眾多研究者積極研發(fā)相關(guān)的NK細(xì)胞療法來對抗新冠病毒感染。2020年，作為第一個獲得FDA批準(zhǔn)的COVID-19患者基于細(xì)胞的研究藥物，Celularity推出了其現(xiàn)成的，來自胎盤CD34細(xì)胞的同種異體冷凍保存NK細(xì)胞，用于COVID-19的細(xì)胞治療（臨床試驗(yàn)I/II期， NCT04365101），旨在評估NK細(xì)胞輸注對輕度非ICU 新冠患者的安全性。此外，在中國進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04280224）和哥倫比亞進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究（NCT04344548）中均評估了NK細(xì)胞輸注對新冠患者的有效性及安全性。

在一項(xiàng)I/II期研究（NCT04324996）中，研究人員基于NK細(xì)胞表達(dá)的ACE2可以作為病毒受體的想法，在新冠患者中應(yīng)用了兩種不同的CAR-NK細(xì)胞，一種是NKG2D-ACE2 CAR-NK細(xì)胞，可以靶向SARS-CoV-2病毒粒子和感染細(xì)胞，另一種是ACE2 CAR-NK細(xì)胞。一旦這些細(xì)胞感染了SARS-CoV-2病毒粒子，它們就可能充當(dāng)誘餌細(xì)胞，捕獲病毒，同時(shí)間接保護(hù)肺上皮細(xì)胞免受感染。

除此之外，也有研究者開展了輸注外源性細(xì)胞因子以增強(qiáng)NK細(xì)胞功能和持久性的研究。在一項(xiàng)關(guān)于RV144 HIV-1疫苗誘導(dǎo)抗體的研究中，研究者認(rèn)為，疫苗誘導(dǎo)的ADCC介導(dǎo)抗體通過與IL-15孵育的NK細(xì)胞對感染細(xì)胞產(chǎn)生更有效的細(xì)胞毒性。

小結(jié)與展望：

從研究結(jié)果來看，細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是諸如新冠病毒感染嚴(yán)重患者死亡的主要原因。因此，任何能夠在一定程度上緩解患者這些狀況的治療都可以挽救生命并有效，這一點(diǎn)都不容忽視。NK細(xì)胞具有阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴的功能，該策略很可能有效預(yù)防新冠病毒感染導(dǎo)致的疾病重癥狀況。在這方面，NK細(xì)胞療法的不同策略將是一種可能使患者受益的選擇。

多年來，提高NK細(xì)胞的數(shù)量和活性成為一大課題擺在學(xué)者面前。比如有一些學(xué)者開展了通過體外培養(yǎng)NK細(xì)胞并回輸來提高其數(shù)量和活性的臨床研究。相信今后會有更多的臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)布，為人們利用NK細(xì)胞來守護(hù)健康提供更多的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ghasemzadeh M, Ghasemzadeh A, Hosseini E. Exhausted NK cells and cytokine storms in COVID-19: Whether NK cell therapy could be a therapeutic choice. Hum Immunol. 2022;83(1):86-98. doi:10.1016/j.humimm.2021.09.004