導(dǎo)讀

現(xiàn)代神經(jīng)成像技術(shù)使我們能夠研究活體大腦的結(jié)構(gòu)和功能?；铙w神經(jīng)成像的益處是顯而易見(jiàn)的，而且在基礎(chǔ)和臨床神經(jīng)科學(xué)中，神經(jīng)成像已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展。本文概述了利用活體神經(jīng)成像研究大腦結(jié)構(gòu)和功能的工作和成就。介紹了幾種不同類(lèi)型的結(jié)構(gòu)MRI成像方法，并結(jié)合各種類(lèi)型的功能成像方法。在此過(guò)程中，本文將主要集中于結(jié)合來(lái)自不同源的測(cè)量策略上，特別是結(jié)構(gòu)測(cè)量和功能測(cè)量的結(jié)合。

結(jié)構(gòu)像和腦形態(tài)測(cè)量

結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)

人體成像的設(shè)計(jì)最初是為了探索內(nèi)部結(jié)構(gòu)和器官的形態(tài)(形狀和大小)，而不是監(jiān)測(cè)它們的功能。腦成像也不例外。磁共振成像(MRI)已被證明特別適合于獲取各種大腦結(jié)構(gòu)的詳細(xì)圖像。其優(yōu)勢(shì)在于非侵入性，使用非電離輻射(與x射線相比)，并且具有較高的軟組織分辨率和鑒別能力。它還提供了形態(tài)和功能信息。在核磁共振(NMR)中，被稱為“弛豫時(shí)間”的特性表征了氫質(zhì)子所經(jīng)歷的環(huán)境。例如，附著在髓鞘上的水分子具有更短的“橫向”弛豫時(shí)間(T2)，在大腦的T2加權(quán)圖上顯得更暗。這就是腦部MR掃描提供的對(duì)弛豫時(shí)間敏感的灰質(zhì)和白質(zhì)之間顯著差異的基礎(chǔ)?；屹|(zhì)和白質(zhì)之間的邊界清晰地出現(xiàn)在整個(gè)皮層表面，這些形態(tài)學(xué)信息隨后可用于測(cè)量皮層厚度。高分辨率MR序列的最新進(jìn)展使我們超越了灰質(zhì)和白質(zhì)的簡(jiǎn)單地區(qū)分，并且提供了越來(lái)越精細(xì)的皮質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。
皮質(zhì)內(nèi)髓鞘分化的最好例子是Gennari紋，這是出現(xiàn)在初級(jí)視覺(jué)皮層冠狀切面上的一條細(xì)帶，由切向有髓鞘的皮質(zhì)內(nèi)聯(lián)合纖維組成。Francesco Gennari在1782年首次發(fā)現(xiàn)了這個(gè)細(xì)帶。雖然肉眼可以看到Gennari光帶，但其在結(jié)構(gòu)MR掃描儀上的觀察卻花了20多年。由于人類(lèi)皮層的厚度在1~4.5mm之間，因此要觀察皮層內(nèi)的詳細(xì)纖維結(jié)構(gòu)，必須達(dá)到亞毫米的分辨率。圖1a是在3T掃描儀上獲得的平面分辨率為300mm的初級(jí)視覺(jué)皮層T2加權(quán)MR切面。在圖中可以看到Gennari細(xì)暗帶，與皮層表面呈切線狀延伸。

Barazany和Assaf(2012)估算并可視化了整個(gè)皮層的層狀模式。為了提高靈敏度，他們使用了反轉(zhuǎn)恢復(fù)(IR)MRI，這是一種通過(guò)特定范圍的T1(縱向)弛豫時(shí)間“消除”來(lái)自質(zhì)子的信號(hào)的技術(shù)。當(dāng)T1弛豫與反轉(zhuǎn)時(shí)間相匹配時(shí)，該上信號(hào)顯得更暗。由于不同的皮質(zhì)層具有不同的T1特性，因此可以使用多次反轉(zhuǎn)時(shí)間來(lái)可視化皮層內(nèi)的多個(gè)“暗帶”(圖1b)。這種簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的技術(shù)能夠在高分辨率的全腦圖像的整個(gè)皮層表面描述T1弛豫時(shí)間的精確分布。該技術(shù)能夠在整個(gè)皮層中識(shí)別出六個(gè)層，這與組織學(xué)研究中通常發(fā)現(xiàn)的層數(shù)一致。

結(jié)構(gòu)MRI(而不是彌散加權(quán)MRI)也被用于探索白質(zhì)，使用一組統(tǒng)稱為“弛豫測(cè)量”的技術(shù)。這些技術(shù)依賴于模擬髓鞘對(duì)弛豫時(shí)間的影響，并提供了估計(jì)白質(zhì)髓鞘組成的能力(或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，髓鞘含水量，或自由水和髓鞘水之間的交換率)。這些測(cè)量方法具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，特別是在多發(fā)性硬化癥等白質(zhì)疾病中，并且為彌散張量測(cè)量提供了定量補(bǔ)充。

基于圖像的腦形態(tài)測(cè)量

大腦結(jié)構(gòu)像技術(shù)的出現(xiàn)為在活體內(nèi)進(jìn)行腦形態(tài)測(cè)量創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。后來(lái)的方法發(fā)展使研究者們能夠?qū)Υ罅勘辉囮?duì)列進(jìn)行無(wú)偏倚的測(cè)量。這種計(jì)算機(jī)化的腦形態(tài)測(cè)量已經(jīng)對(duì)我們理解與正常人群特征(如年齡、性別、利手或疾病狀態(tài))相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)變化產(chǎn)生了巨大的影響。

①基于體素的形態(tài)測(cè)量

20世紀(jì)90年代中期，有研究設(shè)計(jì)了一種提取全腦灰質(zhì)“密度”的全自動(dòng)方法，然后直接應(yīng)用于精神分裂癥患者與健康被試的大腦比較。該方法依賴于一個(gè)成像體素包含三種組織類(lèi)型的混合物的假設(shè)：灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液(CSF)。至關(guān)重要的是，它假設(shè)將一個(gè)體素分類(lèi)為屬于某一組織類(lèi)型的概率與該組織類(lèi)別在該體素中所占的相對(duì)體積成正比。Wright及其同事提出的方法涵蓋了一系列圖像處理操作，包括從T1加權(quán)圖像中提取灰質(zhì)體素，并將其配準(zhǔn)到一個(gè)共同的大腦模板，以便在被試之間進(jìn)行比較(圖2)。由于測(cè)量是在體素內(nèi)進(jìn)行，因此該方法被稱為基于體素的形態(tài)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)。

②基于表面的形態(tài)測(cè)量

盡管VBM取得了成功，但它仍然存在一些限制其可解釋性的問(wèn)題。可能主要的限制是由皮層厚度差異引起的灰質(zhì)密度變化和由腦回旋變化(例如折疊或局部皮層表面積的增加)引起的灰質(zhì)密度變化之間的模糊性。這兩者無(wú)法區(qū)分，因?yàn)樵摷夹g(shù)本質(zhì)上是基于體素的。其他混雜因素也可能阻礙VBM結(jié)果的解釋?zhuān)缗錅?zhǔn)精度、皮層下結(jié)構(gòu)分割困難或皮層灰質(zhì)的錯(cuò)誤分類(lèi)。第二種自動(dòng)化腦形態(tài)測(cè)量技術(shù)被用于解決這些問(wèn)題。這些方法依賴于對(duì)腦外表面(或軟腦膜表面)以及灰/白質(zhì)界面的精確提取。然后，這些方法估計(jì)皮層厚度作為兩個(gè)提取表面之間的距離，避免了VBM中厚度和旋轉(zhuǎn)之間的任何模糊。它們還提供了其他有趣的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，如局部皮層表面積、曲率或溝深。這類(lèi)方法被稱為基于表面的形態(tài)測(cè)量(SBM)。不同被試之間的配準(zhǔn)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槊總€(gè)人的大腦皮層折疊模式具有很大的差異。在SBM中，配準(zhǔn)通常是通過(guò)單個(gè)皮層表面到球形模板表面的一對(duì)一映射來(lái)進(jìn)行的。

③皮層折疊形態(tài)測(cè)量

從結(jié)構(gòu)MRI測(cè)量皮層大體特征的自動(dòng)化技術(shù)也已經(jīng)被設(shè)計(jì)出來(lái)。例如，皮層溝的提取和自動(dòng)標(biāo)記使研究人員能夠在個(gè)體之間匹配這些大體解剖特征。腦溝長(zhǎng)度或深度可以作為局部形態(tài)的定量測(cè)量，用于被試之間的比較或?qū)Ω信d趣的測(cè)量進(jìn)行回歸。人腦的皮層折疊在不同個(gè)體之間表現(xiàn)出高度的變異性，而且變異性的程度在不同腦區(qū)之間并不均勻。大腦形狀的自然變化有時(shí)被證明反映了某些行為指標(biāo)，或在某些疾病狀態(tài)下發(fā)生。例如，Molko等人(2003)使用這種技術(shù)對(duì)患有特納綜合征的患者進(jìn)行了研究，這是一種伴有計(jì)算障礙(即簡(jiǎn)單算術(shù)能力下降)的疾病。特納綜合征患者的頂內(nèi)溝長(zhǎng)度和深度顯著減少，而頂內(nèi)溝是已知與基礎(chǔ)計(jì)算有關(guān)的皮層區(qū)域。這些結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)與在同一隊(duì)列中進(jìn)行的一項(xiàng)功能性MRI研究一致，該研究顯示，在執(zhí)行涉及計(jì)算的任務(wù)時(shí)，特納綜合征患者的頂內(nèi)溝活動(dòng)水平低于對(duì)照組。

④白質(zhì)顯微測(cè)量

上述技術(shù)旨在實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、客觀和準(zhǔn)確的灰質(zhì)形態(tài)測(cè)量。為了完整起見(jiàn)，本文在此提及為白質(zhì)測(cè)量而設(shè)計(jì)的方法。通常使用兩種MRI技術(shù)進(jìn)行這些測(cè)量。彌散加權(quán)MRI提供了與白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)屬性(如軸突方向、密度和髓鞘化)相關(guān)(盡管是間接的)的體素測(cè)量。此外，弛豫測(cè)量技術(shù)也可以提供與白質(zhì)髓鞘化程度相關(guān)的有價(jià)值的活體測(cè)量。基于灰質(zhì)和白質(zhì)MRI的方法除了在組織類(lèi)型上存在明顯差異外，還有一個(gè)重要的區(qū)別?；屹|(zhì)方法傾向于量化大腦的宏觀方面(折疊、體素灰質(zhì)密度、皮層厚度)。相比之下，白質(zhì)方法試圖量化組織的微觀結(jié)構(gòu)特性(白質(zhì)顯微測(cè)量——WMM)。微觀和宏觀之間的區(qū)別對(duì)于使用這些測(cè)量的分析方法有重要的影響。量化被試間白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的自動(dòng)化方法需要克服實(shí)現(xiàn)白質(zhì)束近乎完美配準(zhǔn)的這一特定挑戰(zhàn)。

合并結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

在神經(jīng)成像中，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)可以被定義為含有大腦結(jié)構(gòu)信息的任何數(shù)據(jù)。例如，在MRI中，大多數(shù)序列顯示腦脊液(CSF)和大腦其余部分之間的對(duì)比。從這個(gè)意義上說(shuō)，它們都包含結(jié)構(gòu)信息。然而，有些序列比其他序列更具有結(jié)構(gòu)性。T1或T2加權(quán)MR圖像對(duì)腦形態(tài)成像特別有用。其主要優(yōu)勢(shì)是能夠?qū)崿F(xiàn)高體內(nèi)空間分辨率(~1mm3)，以及灰質(zhì)、白質(zhì)和CSF之間的良好對(duì)比。事實(shí)上，T1和T2加權(quán)圖像不僅可以簡(jiǎn)單地區(qū)分灰質(zhì)和白質(zhì)，還可以用于詢問(wèn)灰質(zhì)區(qū)域的子結(jié)構(gòu)。本研究已經(jīng)提到了在高分辨率T2加權(quán)圖像上觀察到的Gennari帶，即沿紋狀皮層可見(jiàn)的髓磷脂上的一條細(xì)帶。有研究已經(jīng)證實(shí)，在皮層下水平，結(jié)合T1和T2圖像可以區(qū)分不同的底丘腦核。該研究使用定量T1和T2圖像，而不是更定性的傳統(tǒng)T1和T2加權(quán)圖像。前者可以估算出真正的縱向(T1)和橫向(T2)弛豫時(shí)間，后者可能受到無(wú)數(shù)其他因素的影響，如質(zhì)子密度和線圈靈敏度的影響。Deoni及其同事利用丘腦核在結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分上的差異，主要是在髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞密度和含水量方面。這些差異導(dǎo)致其特征T1和T2弛豫時(shí)間的對(duì)比。另一方面，Yovel等人(2007)使用了一種多參數(shù)方法來(lái)詢問(wèn)丘腦核的細(xì)分。該研究沒(méi)有基于定量T1和T2進(jìn)行分析，而是結(jié)合了幾種不同的MR對(duì)比，包括T1加權(quán)、T2加權(quán)、T2*加權(quán)、質(zhì)子密度、FLAIR(液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù))和磁化傳遞圖像。這種多模態(tài)結(jié)構(gòu)方法背后的邏輯是，雖然上述所有對(duì)比都受到許多混雜因素的影響，但不同的對(duì)比圖像對(duì)不同參數(shù)具有不同的敏感性。
結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)的組合也可以在一個(gè)更具“模型驅(qū)動(dòng)”的框架中完成。目前已有研究利用組織微結(jié)構(gòu)參數(shù)預(yù)測(cè)彌散加權(quán)MR信號(hào)的模型。Assaf及其同事(2008)提出了一個(gè)包含軸突密度、方向和口徑的模型，并表明使用專(zhuān)用的彌散MR序列，可以非常精確地從數(shù)據(jù)中推斷出這些結(jié)構(gòu)特征。Jespersen及其同事提出使用類(lèi)似的建模方法來(lái)測(cè)量皮層灰質(zhì)中的樹(shù)突密度。另一個(gè)被認(rèn)為影響彌散信號(hào)的參數(shù)是局部髓鞘的數(shù)量。由此可以想象，彌散信號(hào)模型中的一個(gè)相關(guān)參數(shù)是髓鞘厚度。然而，這些關(guān)鍵的組織參數(shù)(軸突密度、口徑和髓鞘化)對(duì)彌散MR信號(hào)的影響存在潛在的不確定性。軸突密度和髓鞘化的變化可能對(duì)我們能夠在體內(nèi)測(cè)量到的觀察信號(hào)有類(lèi)似的影響。另一方面，MR弛豫測(cè)量等技術(shù)已經(jīng)與組織模型相結(jié)合，以提取成像體素中髓鞘水的分?jǐn)?shù)。彌散加權(quán)數(shù)據(jù)與弛豫測(cè)量數(shù)據(jù)的結(jié)合，可以(在相同的模型框架內(nèi))克服存在于彌散MR信號(hào)中的參數(shù)模糊，并量化髓鞘化對(duì)各向異性擴(kuò)散的影響。

合并不同數(shù)據(jù)源：盡管在大腦成像方面取得了不可否認(rèn)的進(jìn)步，但沒(méi)有任何一種技術(shù)能夠完全回答所有相關(guān)的神經(jīng)科學(xué)或臨床問(wèn)題。結(jié)合不同數(shù)據(jù)源的需求主要是為了尋求互補(bǔ)性(即從另一個(gè)數(shù)據(jù)源中獲取所缺失的信息)。例如，結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)通常與功能數(shù)據(jù)一起獲得，以便為功能定位提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。接下來(lái)將簡(jiǎn)要概述最流行的功能性腦成像技術(shù)，然后討論組合結(jié)構(gòu)和功能成像數(shù)據(jù)源的各種策略。

功能性腦成像

功能性腦成像設(shè)備一般可分為兩類(lèi)：測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)產(chǎn)生的電磁場(chǎng)，以及對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的血流動(dòng)力學(xué)或代謝影響敏感的設(shè)備。

①測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)

這類(lèi)測(cè)量方法與神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)發(fā)生的穿過(guò)細(xì)胞膜或圍繞細(xì)胞膜的離子循環(huán)有關(guān)。進(jìn)行此類(lèi)測(cè)量的非侵入性方法包括腦電圖(EEG)和腦磁圖(MEG)。這些技術(shù)分別測(cè)量遠(yuǎn)離神經(jīng)元活動(dòng)部位的電場(chǎng)和磁場(chǎng)。誘發(fā)電位(EPs)或事件相關(guān)電位(ERPs)等技術(shù)使用相同的物理原理和設(shè)備，直接將電磁測(cè)量與實(shí)驗(yàn)操作誘發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)。由于是非侵入性的，EEG和MEG測(cè)量是在遠(yuǎn)離活動(dòng)部位(從頭部表面)的地方進(jìn)行的，因此不能提供關(guān)于單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)的信息。相反，它們依賴于成千上萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元產(chǎn)生的電場(chǎng)之和。這種空間總和需要神經(jīng)元群產(chǎn)生的電信號(hào)之間的中尺度同步，以及它們方向的一致性。因此，M/EEG只能研究一部分神經(jīng)元(主要是皮層錐體神經(jīng)元)，所測(cè)量的信號(hào)對(duì)沿錐體神經(jīng)元樹(shù)突樹(shù)產(chǎn)生的突觸后電位更為敏感，而不是對(duì)沿軸突產(chǎn)生的突觸前動(dòng)作電位更敏感。另一方面，測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)的侵入性方法，包括單單元和多單元記錄，允許測(cè)量1到~1000個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)。M/EEG還存在其他局限性，如皮層內(nèi)源定位的模糊性，或信號(hào)對(duì)皮層皺褶方向的敏感性。然而，它們確實(shí)具有較高的時(shí)間分辨率(~10ms)，與神經(jīng)元活動(dòng)直接相關(guān)，而不是與血流動(dòng)力學(xué)或代謝等神經(jīng)元活動(dòng)的間接結(jié)果相關(guān)。此外，雖然MEG和EEG信號(hào)是由同一源產(chǎn)生的，但它們?cè)谀承┓矫娴牟町愂顾鼈冊(cè)谀撤N程度上具有互補(bǔ)性。MEG信號(hào)由切向頭皮的神經(jīng)元內(nèi)電流產(chǎn)生，而EEG信號(hào)由軸突外電流產(chǎn)生，且對(duì)放射狀源更敏感。另一方面，MEG被認(rèn)為更適用于進(jìn)行源定位；因?yàn)榕c電場(chǎng)相比，磁場(chǎng)受腦組織不同電導(dǎo)率的影響較小。最近的技術(shù)允許同時(shí)記錄EEG和MEG，并允許研究人員從它們的互補(bǔ)性中獲益。

②測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)和代謝

腦代謝可以使用與感興趣的過(guò)程相關(guān)的放射性標(biāo)記分子探針來(lái)進(jìn)行研究，如葡萄糖代謝或蛋白質(zhì)合成。一旦這些探針被注入到血液中，就可以使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)拍攝其在腦內(nèi)被運(yùn)輸或修改時(shí)空間分布的動(dòng)態(tài)變化圖像。PET或SPECT實(shí)驗(yàn)中使用的化學(xué)物質(zhì)通常由半衰期較短的不穩(wěn)定正電子發(fā)射(PET)或光子發(fā)射(SPECT)同位素組成，這些同位素與具有生物活性的化合物分子結(jié)合在一起，構(gòu)成所謂的放射性示蹤劑。例如，氟-18(18F)標(biāo)記的脫氧葡萄糖(FDG)在PET中最常用。FDG是葡萄糖的類(lèi)似物，因此可以根據(jù)局部葡萄糖攝取情況提供代謝活動(dòng)的信息。
雖然大腦代謝變化的圖像具有較高的空間分辨率，但其時(shí)間分辨率受到代謝過(guò)程緩慢性(大約在幾分鐘)的限制。通過(guò)研究局部血流動(dòng)力學(xué)變化，可以對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行更直接的研究。事實(shí)上，由于對(duì)氧和代謝物的需求增加，正常大腦細(xì)胞活動(dòng)的變化總是伴隨著局部血流量的變化。雖然血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)元或突觸活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制尚不完全清楚，但這種神經(jīng)血管耦合是現(xiàn)代功能成像技術(shù)(包括PET、fMRI和光學(xué)成像)發(fā)展的主要催化劑，這些技術(shù)可以測(cè)量與血流區(qū)域變化相關(guān)的信號(hào)。PET成像仍被認(rèn)為是定量測(cè)量腦血流動(dòng)力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)。PET可用于測(cè)量局部腦血流量，以及血容量或耗氧量，通過(guò)專(zhuān)用的放射性示蹤劑，如15O標(biāo)記的水或11C標(biāo)記的一氧化碳等。
MRI也是監(jiān)測(cè)腦血流動(dòng)力學(xué)的一種非常成功的技術(shù)。功能磁共振成像(fMRI)的強(qiáng)大之處在于，造影劑(順磁性脫氧血紅蛋白)是內(nèi)源性的，這與PET不同。fMRI的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，MRI系統(tǒng)具有很大的靈活性，因此可以獲得許多其他對(duì)比(彌散加權(quán)、代謝譜、弛豫測(cè)量)，從而可以對(duì)大腦形態(tài)、灌注、代謝和功能進(jìn)行縱向聯(lián)合研究。
fMRI中最常用的對(duì)比機(jī)制是血氧水平依賴(BOLD)fMRI對(duì)比。刺激引起的BOLD信號(hào)變化與局部腦血流量的增加有關(guān)，這改變了氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的相對(duì)濃度。這導(dǎo)致了局部磁場(chǎng)的變化，影響了紅細(xì)胞周?chē)鷶U(kuò)散的水分子，改變了它們的橫向弛豫時(shí)間，并導(dǎo)致了可檢測(cè)到的MR信號(hào)變化。BOLD fMRI的巨大成功主要在于其完全的非侵入性(無(wú)需使用造影劑)以及在空間和時(shí)間分辨率方面的良好折中。然而，BOLD造影劑通常不用于定量分析血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程，因?yàn)樗c血流或氧合的關(guān)系不簡(jiǎn)單。另一方面，灌注磁共振成像(perfusion MRI)已被開(kāi)發(fā)用于定量測(cè)量毛細(xì)血管水平上的血流量，因此與輸送到組織的血流(及其輸送的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))量相關(guān)。灌注MRI使用團(tuán)注追蹤技術(shù)(即將順磁造影劑注入血液，然后在其通過(guò)組織時(shí)進(jìn)行快速測(cè)量)。也可以使用“內(nèi)源性團(tuán)注”，即對(duì)血液進(jìn)行磁性“標(biāo)記”(自旋標(biāo)記)，并從對(duì)照?qǐng)D像(血液和組織水具有相同的磁化強(qiáng)度)中減去。使用這種被稱為動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)的技術(shù)，得到的圖像的強(qiáng)度可以與灌注相關(guān)。
最后，另一種測(cè)量腦血流動(dòng)力學(xué)活動(dòng)的非侵入性方法是功能性近紅外光譜(fNIRS)。近紅外光(即波長(zhǎng)700-1300nm)比可見(jiàn)光更容易通過(guò)生物組織，只被血紅蛋白等少數(shù)生物分子吸收。血紅蛋白的吸收光譜隨其氧合狀態(tài)的變化而變化，通過(guò)測(cè)量通過(guò)組織的透射光，可以定量地獲得血紅蛋白的氧合-脫氧信息。在fNIRS實(shí)驗(yàn)中，光在頭部的一個(gè)部位發(fā)射，并在沿頭皮的一段距離處檢測(cè)到。由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)被限制在一個(gè)“香蕉狀”的體積內(nèi)，通常覆蓋了源和探測(cè)器之間的皮層。因此，盡管fNIRS是定量的、相對(duì)便宜且便攜的，但它不能像fMRI或PET那樣提供全腦測(cè)量。

合并功能數(shù)據(jù)

將功能性成像設(shè)備結(jié)合起來(lái)的主要目的是利用一種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)來(lái)彌補(bǔ)另一種技術(shù)的缺點(diǎn)。一個(gè)典型的例子是結(jié)合EEG和fMRI測(cè)量。EEG具有毫秒級(jí)的時(shí)間分辨率，并與神經(jīng)元活動(dòng)直接相關(guān)，因?yàn)樗鼫y(cè)量的是突觸后電流的總和。另一方面，從頭皮EEG測(cè)量中定位大腦功能活動(dòng)是一項(xiàng)困難的任務(wù)，主要是因?yàn)樗婕暗浇鉀Q一個(gè)不適定的數(shù)學(xué)問(wèn)題——EEG逆問(wèn)題。此外，在頭皮上檢測(cè)EEG信號(hào)的能力取決于皮層柱相對(duì)于頭皮的方向，因此很難測(cè)量來(lái)自腦溝(大部分皮層被埋在腦溝中)的信號(hào)。在這方面，MEG提供了一種非?；パa(bǔ)的測(cè)量方法，因?yàn)樗鼘?duì)從與頭皮切線相關(guān)的皮層柱發(fā)出的信號(hào)更敏感。另一方面，功能性MRI采集的時(shí)間分辨率約為幾秒(盡管最近的加速技術(shù)允許進(jìn)行更快的采集，但仍遠(yuǎn)低于EEG/MEG)。此外，測(cè)量到的信號(hào)僅通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)元活動(dòng)間接相關(guān)。然而，fMRI具有非常好的空間分辨率(~10mm3)，因而使其成為體內(nèi)功能定位的有力工具。隨著EEG和fMRI技術(shù)的進(jìn)步，研究人員現(xiàn)在可以同時(shí)獲取兩種數(shù)據(jù)，但前提是要注意處理由于在高磁場(chǎng)中引入電極而產(chǎn)生的各種附加源的EEG偽影。同時(shí)進(jìn)行EEG/fMRI對(duì)神經(jīng)成像領(lǐng)域有兩個(gè)重要貢獻(xiàn)：(i)推斷與特定EEG事件相關(guān)的局部血流量，(ii)使用fMRI衍生的大腦位置約束EEG逆問(wèn)題。前一點(diǎn)尤其適用于那些感興趣的BOLD信號(hào)活動(dòng)與不能由外部操作驅(qū)動(dòng)的內(nèi)源性大腦活動(dòng)有關(guān)的情況。例如，癲癇患者的發(fā)作間峰是自發(fā)發(fā)生的，如果想研究這些患者的致癇機(jī)制，同步的EEG/fMRI記錄是至關(guān)重要的。發(fā)作間期活動(dòng)的EEG記錄提供了內(nèi)源性事件的時(shí)間信息，然后可以用于fMRI數(shù)據(jù)的建模。
然而，合并EEG和fMRI數(shù)據(jù)存在重要的概念局限性。將EEG源限制在fMRI激活的區(qū)域內(nèi)，隱含的假設(shè)是兩種信號(hào)具有相同的源，或者至少是相關(guān)的，但情況并非總是如此。因?yàn)閒MRI信號(hào)無(wú)疑與血流的變化有關(guān)，但絕不是簡(jiǎn)單地與神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)。例如，神經(jīng)元的興奮/抑制與血管反應(yīng)的增加/減少之間沒(méi)有直接的關(guān)系。此外，短暫的EEG活動(dòng)可能不會(huì)引起可檢測(cè)到的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，而去同步的強(qiáng)烈神經(jīng)元活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但無(wú)法檢測(cè)到平均電活動(dòng)。因此，用fMRI激活來(lái)約束EEG逆問(wèn)題很可能會(huì)以一種生理學(xué)上不現(xiàn)實(shí)的方式對(duì)源定位解決方法產(chǎn)生偏差。更詳細(xì)地比較fMRI和神經(jīng)元信號(hào)，以及更深入地了解它們之間的關(guān)系，無(wú)疑有助于更好地融合EEG和fMRI數(shù)據(jù)，但同時(shí)，在建模EEG和fMRI信號(hào)方面的一些進(jìn)展可能有助于進(jìn)行更仔細(xì)的分析。
功能性MRI測(cè)量也與PET相結(jié)合，例如將腦功能的分離與局部神經(jīng)遞質(zhì)濃度聯(lián)系起來(lái)。遞質(zhì)受體的密度在人類(lèi)大腦皮層的不同位置之間有所不同，有人假設(shè)這些變化可能反映了細(xì)胞和纖維結(jié)構(gòu)以及皮層的功能組織。Gertsl等人在人類(lèi)視覺(jué)皮層中驗(yàn)證了這一假設(shè)。他們?cè)趂MRI中使用視網(wǎng)膜實(shí)驗(yàn)來(lái)識(shí)別初級(jí)(V1)和次級(jí)(V2)視覺(jué)皮層之間的功能邊界，如圖3所示。同時(shí)使用高選擇性的放射性示蹤劑獲得PET圖像，用于量化抑制性5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)受體5-HT1A的結(jié)合潛力。該結(jié)果支持了V1和V2之間5-HT1A受體結(jié)合的顯著差異，比值為0.68。

跨模態(tài)分析和解釋

長(zhǎng)期以來(lái)，解剖學(xué)信息一直是指導(dǎo)分析和解釋功能性神經(jīng)成像研究的工具。一般來(lái)說(shuō)，結(jié)構(gòu)圖像的使用可以分為兩大類(lèi)：幫助功能定位和改進(jìn)定量分析。

①腦功能定位

結(jié)構(gòu)圖像通常用于幫助解決人腦功能定位帶來(lái)的技術(shù)困難。大腦結(jié)構(gòu)提供了一種基于個(gè)體解剖標(biāo)志來(lái)識(shí)別和標(biāo)記功能區(qū)域的方法。它還允許在團(tuán)體研究中進(jìn)行被試間的配準(zhǔn)，或配準(zhǔn)到大腦圖譜。遺憾的是，結(jié)構(gòu)MRI的這兩種簡(jiǎn)單應(yīng)用都存在技術(shù)和概念上的困難。
定位大腦活動(dòng)意味著標(biāo)記出大腦活動(dòng)峰值的位置。這就需要預(yù)先在大腦中定義一組有限的功能細(xì)分，或者等價(jià)地定義不同功能腦區(qū)之間的邊界，這并不容易。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，定義大腦的功能分支一直是神經(jīng)科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。組織學(xué)方法是區(qū)分皮層區(qū)域的金標(biāo)準(zhǔn)，已成功地確定了功能細(xì)分的總體布局。然而，這些方法不能用于活人。為了找到適合活體掃描的大腦功能邊界，需要將這個(gè)大腦與我們從組織學(xué)中了解到的聯(lián)系起來(lái)，這就是配準(zhǔn)可以做的。
配準(zhǔn)方法使用局部形態(tài)學(xué)作為驅(qū)動(dòng)特征，在不同被試之間進(jìn)行匹配。例如，大腦皮層表面的變形使得腦回和腦溝重疊。這就產(chǎn)生了大腦對(duì)齊的第一個(gè)近似。然而，這種配準(zhǔn)方法有兩個(gè)基本限制。首先，詳細(xì)的大腦解剖結(jié)構(gòu)在不同的研究對(duì)象中是不同的。雖然有些特征是高度可重現(xiàn)的(例如中央溝的存在)，但其他較小的折疊在形狀、大小和數(shù)量上因個(gè)體而異。這些變化的功能意義尚不完全清楚，但它們顯然給配準(zhǔn)帶來(lái)了問(wèn)題。如果個(gè)體之間的折疊數(shù)不相同，那么就不可能有一對(duì)一的折疊匹配；因此，必須做出一些重要的決定來(lái)匹配哪些折疊。形態(tài)排列的第二個(gè)可能更重要的局限性是，大腦形狀不一定反映功能細(xì)分。溝底一般不與兩個(gè)功能區(qū)的邊界對(duì)齊。由于腦-腦配準(zhǔn)的目標(biāo)是匹配不同被試的功能區(qū)域，匹配其解剖結(jié)構(gòu)總是一種不完美的近似。
這意味著我們終究無(wú)法使用組織學(xué)圖譜來(lái)可靠地識(shí)別特定個(gè)體的功能邊界，因?yàn)榛谛螒B(tài)學(xué)的配準(zhǔn)將無(wú)法將該個(gè)體的功能邊界與圖譜中的功能邊界進(jìn)行匹配。擺脫這種僵局的一個(gè)潛在方法可能是使用另一種信息源，即大腦連接。大腦連接限制了一個(gè)區(qū)域發(fā)送或接收的信息類(lèi)型，因此包含了一個(gè)區(qū)域開(kāi)始和結(jié)束的信息(即區(qū)域之間的功能邊界)。因此，我們可以使用連接測(cè)量，而不是粗略的形態(tài)學(xué)測(cè)量來(lái)匹配大腦區(qū)域或邊界。根據(jù)這個(gè)邏輯，兩個(gè)被試的大腦位置應(yīng)該是匹配的，不是因?yàn)樗鼈兌嘉挥谀X回的同一側(cè)，而是因?yàn)樗鼈兌歼B接到同一個(gè)“網(wǎng)絡(luò)”。按照這個(gè)思路，只要我們知道它們之間的聯(lián)系是什么，就可以解決配準(zhǔn)和功能定位問(wèn)題；這就是彌散MRI的全部?jī)?nèi)容。事實(shí)上，通過(guò)彌散MR纖維束成像測(cè)量的連通性已成功用于解決在許多皮層和皮層下腦區(qū)之間尋找功能邊界的問(wèn)題。

②推斷與解釋

除了功能定位，解剖學(xué)信息也被用于提高功能數(shù)據(jù)的定量分析能力。大多數(shù)fMRI研究依賴于體素模型擬合以生成統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，然后進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于如此大規(guī)模的體素統(tǒng)計(jì)，需要進(jìn)行多重比較校正，但這會(huì)極大地降低靈敏度。增加體素統(tǒng)計(jì)分析靈敏度的一種直接方法是減少所調(diào)查的體素?cái)?shù)量。接下來(lái)的問(wèn)題是應(yīng)該保留什么體素？正是在這種情況下，關(guān)于解剖學(xué)信息的知識(shí)可能是有用的。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為基于解剖信息選擇感興趣區(qū)(ROIs)提供了標(biāo)志，可以約束預(yù)期功能活動(dòng)的位置，并對(duì)外界刺激的功能反應(yīng)進(jìn)行區(qū)域分析。關(guān)于功能活動(dòng)的位置，人們可能有一個(gè)最簡(jiǎn)單(也是最安全)的假設(shè)，那就是它“在灰質(zhì)的某個(gè)地方”。因此，結(jié)構(gòu)圖像可以準(zhǔn)確估計(jì)灰質(zhì)體素的位置，從而可以限制統(tǒng)計(jì)分析。也有人提出了其他更復(fù)雜的方法，將解剖先驗(yàn)納入功能研究，例如解剖信息用于建模BOLD效應(yīng)的時(shí)空結(jié)構(gòu)。解剖學(xué)在功能數(shù)據(jù)分析中的另一個(gè)應(yīng)用涉及對(duì)功能激活的解釋。例如，在建模功能效應(yīng)中整合體素層面的解剖協(xié)變量。被試之間真正的解剖學(xué)差異或配準(zhǔn)誤差會(huì)影響功能變異性的估計(jì)，而包括體素層面的協(xié)變量(如灰質(zhì)密度)可能有助于區(qū)分純粹的解剖學(xué)效應(yīng)和純粹的功能效應(yīng)。

③數(shù)據(jù)融合和多變量分析

前面的討論涵蓋了結(jié)構(gòu)信息在功能成像研究中的一般應(yīng)用。主要信息是解剖提供了定位大腦功能的方法，并提高了我們對(duì)功能統(tǒng)計(jì)圖的估計(jì)或解釋?zhuān)@并不是故事的結(jié)尾。至少還有兩種方法可以考慮功能-解剖數(shù)據(jù)融合。這里要區(qū)分連接分析和適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)融合。在前一種情況下，功能數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行分析，以探索特定系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的假設(shè)。例如，在語(yǔ)言系統(tǒng)中，這種方法已被用于研究相關(guān)灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)中功能偏側(cè)化和結(jié)構(gòu)偏側(cè)化之間的關(guān)系。
在多模態(tài)數(shù)據(jù)融合或功能與解剖數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析背后，有一種截然不同的推理方式。這種方法的一個(gè)例子是Calhoun等人提出的用于分析VBM和fMRI數(shù)據(jù)激活模式的方法。他們使用了聯(lián)合獨(dú)立成分分析(jICA)，該方法包括連接跨被試和模態(tài)的數(shù)據(jù)集，并將結(jié)果分解為空間獨(dú)立成分的線性組合。至關(guān)重要的是，這兩種模態(tài)是連結(jié)的這一事實(shí)意味著這種跨被試的變異性是同時(shí)對(duì)VBM和fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行建模的。由此產(chǎn)生的圖譜可以被聯(lián)合解釋為灰質(zhì)的變化伴隨著相應(yīng)的功能變化。這種方法存在的一個(gè)問(wèn)題是，融合后的數(shù)據(jù)差異很大(例如，在信噪比方面)，這些差異可能會(huì)在結(jié)果中引入強(qiáng)烈的偏差。與數(shù)據(jù)連接不同，這種方法分別對(duì)數(shù)據(jù)建模(有單獨(dú)的噪聲假設(shè))，但“鏈接”了一個(gè)數(shù)據(jù)維度(例如被試維度)。這意味著它不僅可以對(duì)具有不同噪聲特征的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，還可以對(duì)不一定發(fā)生在相同大腦位置的效應(yīng)進(jìn)行建模。該方法只要求這些變量在不同被試之間遵循相同的模式。例如，將白質(zhì)(彌散MRI)的變化與功能活動(dòng)(灰質(zhì))的變化聯(lián)系起來(lái)，這些變化不一定發(fā)生在相同的體素中。

結(jié)論

結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能成像數(shù)據(jù)，通?？梢詾橛^察到的功能提供更豐富的解剖基礎(chǔ)圖像，并在許多情況下增強(qiáng)了對(duì)單獨(dú)使用任何數(shù)據(jù)所獲得結(jié)果的解釋。結(jié)構(gòu)MRI提供了關(guān)于大腦灰質(zhì)和白質(zhì)形態(tài)的信息，并有可能提供組織微觀結(jié)構(gòu)的測(cè)量。彌散加權(quán)MRI在這一背景下發(fā)揮了獨(dú)特的作用，使我們從連接圖和微觀結(jié)構(gòu)特征方面深入了解大腦網(wǎng)絡(luò)，并且可以明確地用于預(yù)測(cè)大腦功能和行為。

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