最近有個小朋友跟我說：他看了一部電影，名字叫做《這個男人來自地球》。這是一部科幻片，講述了一個可以長生不老的男人的故事。他想問我：在現(xiàn)實中從古至今，從來就沒有一個人能夠逃脫死亡的宿命，這是為什么呢？有沒有一種方法，能夠讓我們長生不老呢？

每個人都是從受精卵發(fā)育而來的，我們的身體隨時都有很多細(xì)胞死去，也隨時都有很多新的細(xì)胞誕生。只可惜，細(xì)胞的分裂與復(fù)制并不能永遠(yuǎn)進行下去，在我們出生的一瞬間，DNA上就已經(jīng)安裝好了生命的時鐘，我們注定向死而生。了解了這個時鐘，就可以用心呵護它，讓它走的慢一點，延長我們的生命。

特別聲明：生命科學(xué)是一門正在快速發(fā)展的科學(xué)，任何一種理論和學(xué)說都并非盡善盡美，本文目的是介紹DNA復(fù)制與端粒學(xué)，作者不準(zhǔn)備參與任何前沿理論對錯的爭論。

01.?DNA的結(jié)構(gòu)

從一百多年前的孟德爾時代開始，生物學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)了遺傳的秘密。尤其是上個世紀(jì)五十年代，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了遺傳物質(zhì)位于染色體的DNA（脫氧核糖核酸）上，而DNA又是由脫氧核苷酸構(gòu)成的長鏈。

每一個脫氧核苷酸可以分為三個部分：脫氧核糖、磷酸和一個堿基。堿基一共有4種，分別叫做腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、鳥嘌呤G、胞嘧啶C，四種不同的堿基就構(gòu)成了四種不同的脫氧核苷酸。

生物學(xué)家沃森和物理學(xué)家克里克，通過對DNA的X射線衍射照片的研究，發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)。沃森現(xiàn)在還在世，但是由于頻繁發(fā)表種族歧視言論，許多榮譽都被剝奪了。

他們說：脫氧核糖和磷酸交替排列在外側(cè)，構(gòu)成基本骨架，堿基排列在內(nèi)側(cè)。而且，堿基一共有4種，并且滿足互補配對原則：A一定與T配對，C一定與G配對，這叫做堿基互補配對原則。我們探究了一百年的遺傳物質(zhì)——基因，就是隱藏在這些DNA的堿基對中。

而且，我們今天還知道：DNA鏈?zhǔn)怯蟹较蛐缘模膬蓷l相對的鏈?zhǔn)欠聪蚱叫械?。我們再來看一下脫氧核苷酸的結(jié)構(gòu)：中間的脫氧核糖含有5個碳原子。從堿基所在的碳原子出發(fā)，對每個碳原子標(biāo)號：1、2、3、4、5，5號碳原子上連接著磷酸。

當(dāng)脫氧核苷酸結(jié)合成DNA時，相鄰的脫氧核苷酸的磷酸會和第三號碳連起來，形成長鏈（實際上，是和三號碳上的羥基連接起來）。于是，DNA鏈就有了方向性：一端靠近五號碳，叫做5’端；另一端靠近3號碳，叫做3’端。兩條相對的DNA鏈，除了它們的堿基互補配對以外，鏈條方向也是相反的。

02.?DNA的復(fù)制

沃森和克里克的發(fā)現(xiàn)轟動了世界，緊跟著，他們又發(fā)表了第二篇論文，提出了DNA半保留復(fù)制假說。他們認(rèn)為：在 DNA復(fù)制時，堿基之間的連接會斷開，雙螺旋變成兩股單鏈，分別作為復(fù)制的模板。在細(xì)胞中有許多的DNA原料——游離態(tài)的核苷酸，這些核苷酸會按照堿基互補配對原則，一個一個接到原來的DNA單鏈上，復(fù)制出一條新的單鏈。這樣，新合成的兩個DNA分子，每條DNA分子都保留了原來DNA分子中的一條鏈，這就保證了復(fù)制的準(zhǔn)確性，這種復(fù)制方式就叫做半保留復(fù)制。

隨著生物技術(shù)手段的進步，人們證實了DNA的半保留復(fù)制過程，并且逐步弄清楚了這里面的各種細(xì)節(jié)?，F(xiàn)在，就讓我們走進DNA，看看它究竟是如何復(fù)制的吧！相信我，你一定會被大自然神奇的設(shè)計所折服。
原本，DNA的兩條單鏈?zhǔn)蔷o密纏繞在一起的，彼此配對，保證DNA信息的穩(wěn)定性。當(dāng)DNA即將開始復(fù)制時，在一種特殊的蛋白質(zhì)——DNA解旋酶的作用下，DNA雙鏈會分開。解旋酶就好像一個拉鏈，它將扣在一起的兩條DNA拉開，以便于后面的復(fù)制過程。此時，兩條DNA單鏈會形成一個Y形結(jié)構(gòu)，人們稱為復(fù)制叉。

其實，對于人類這種直線型的雙股DNA，在復(fù)制時會有多處同時開始解旋，而且往往會出現(xiàn)一個解旋酶向左運動，另一個解旋酶向右運動的情況。DNA雙鏈向兩側(cè)打開，形成復(fù)制泡。

當(dāng)一部分的DNA雙鏈已經(jīng)打開時，復(fù)制就已經(jīng)具備了條件。按照沃森和克里克的設(shè)想，游離態(tài)的脫氧核苷酸應(yīng)該按照堿基互補配對原則以原有DNA為模板，復(fù)制出新的單鏈了。但是，要想讓核苷酸組成新的DNA鏈，還有兩個要求：?

首先，新的核苷酸只能接在原來已有的DNA片段上。也就是說：如果一部分DNA鏈已經(jīng)復(fù)制好了，剩余的脫氧核苷酸就能繼續(xù)復(fù)制DNA鏈；但是如果在原來的DNA模板上還沒有復(fù)制出任何一點新的DNA的話，脫氧核苷酸就不能和模板配對進行復(fù)制了 。這就好像一群小朋友，他們會唱歌，但是不會起頭，除非你給我起個頭，否則我絕對不唱歌。

為了照顧驕氣的脫氧核苷酸， 一種稱為引物酶的物質(zhì)，來到DNA模板附近，它會在DNA模板上復(fù)制出一小段RNA分子。RNA叫做核糖核酸，它的結(jié)構(gòu)與DNA很類似，也有堿基互補配對，但是也有一點差別：它唱歌會起頭。這一小段RNA分子就叫做引物，它的目的是為了后續(xù)的DNA可以進行復(fù)制。

起了頭，歌就好唱了。另一種酶——DNA聚合酶會來到RNA引物附近，把細(xì)胞中游離態(tài)的脫氧核苷酸拽過來，接到引物后面，就組成了新的DNA鏈。

除了唱歌不會起頭，DNA的復(fù)制還有另一個特點：具有方向性。組成DNA的脫氧核苷酸只能沿著模板鏈條的3’端向5’端的方向復(fù)制延申新鏈，復(fù)制出的新鏈?zhǔn)菑?’端到3’端延申的。
被解旋酶拉開的兩條單鏈具有不同的方向，一條鏈的解旋方向就是從3’端到5’端，這叫做前進股；另一條鏈的解旋方向是從5‘端到3‘端，這叫做延遲股。

前進股的復(fù)制還相對簡單：形成RNA引物之后，順著解旋方向延申DNA就好?？墒茄舆t股就麻煩了：它在被解旋酶拉開時，解旋酶是從它的5’端向3’端運動的。在起始點形成引物之后，新的DNA鏈形成方向只能與解旋酶的運動方向相反。這樣一來，這一條單鏈的DNA只能一段一端的復(fù)制。每隔一段，就有一個RNA引物，再形成一小段DNA。

這個現(xiàn)象是由日本名古屋大學(xué)的岡崎夫婦發(fā)現(xiàn)的，所以這些DNA片段被稱為岡崎片段。

就這樣，延遲股上的岡崎片段一段一段形成。很快，后一段的DNA就會接上前一段的引物。這時DNA就會感覺很憤怒：你是誰？居然擋住我的路！于是，這段憤怒的DNA就會叫來一把基因剪刀——RNA水解酶，把它前方的RNA引物去掉，然后繼續(xù)復(fù)制DNA。直到把這條延遲股填滿DNA，在這個過程中還有一種酶——DNA連接酶，它會將DNA復(fù)制過程中兩端DNA的缺口補上。這樣，新的DNA鏈就復(fù)制完畢了。
??總結(jié)一下：DNA首先在解旋酶的作用下解旋，在引物酶的作用下制造出RNA引物，在DNA聚合酶的作用下從RNA引物開始復(fù)制DNA，最后水解掉RNA，把新的DNA單鏈補全，這就是完整的復(fù)制過程。這個過程中，其實還有許多細(xì)節(jié)，限于篇幅，我們就不一一詳述了。

03.?端粒

可是，DNA復(fù)制有一個麻煩：在兩條單鏈上延遲股的末端，都會有一小段RNA引物，由于它特殊的位置，水解后留下的空缺無法被DNA填補，于是經(jīng)過一次復(fù)制，兩條新鏈的長度都會比原有的DNA鏈短一截 ，大約有幾十個核苷酸的長度。

這事情就怪了，我要復(fù)制DNA，結(jié)果最后復(fù)制出的DNA比原來的少了一段。再下一次復(fù)制，DNA鏈條又會少一段。這樣怕不是要損失很多遺傳信息了嗎？這個問題在一段時間內(nèi)曾經(jīng)讓生物學(xué)家們非常疑惑，被稱為DNA末端問題。

每個人都系過鞋帶，在鞋帶兩端，總是有一段硬硬的部分，它用來保護鞋帶不至于過快的磨損。同樣，有科學(xué)家猜測：在生物長期進化的過程中，DNA也應(yīng)該進化出了這個功能，在DNA的兩端，有一段DNA序列，在DNA復(fù)制磨損時，首先磨損這一段DNA序列，這樣就保護了內(nèi)部的遺傳信息，這一段起到保護作用的DNA序列就叫做端粒。?

到了上個世紀(jì)七十年代末期，加州大學(xué)伯克里分校的助理教授伊麗莎白·布萊克本和哈佛醫(yī)學(xué)院的紹斯塔克合作研究了一種生物四膜蟲，這種生物很有趣，有7種性別，還有2個細(xì)胞核，在較大的細(xì)胞核里有許多許多條染色體。

布萊克本和紹斯塔克在研究中發(fā)現(xiàn): 四膜蟲染色體末端的DNA序列總是重復(fù)GGGGTT的堿基序列，這就是生物學(xué)家們一直在尋找的端粒。后來人們發(fā)現(xiàn)：端粒結(jié)構(gòu)在各種生物DNA中都普遍存在，比如人的DNA末端端粒序列就是TTAGGG，這就是人類這條DNA鞋帶的硬繩頭，每次復(fù)制的時候，端粒都會磨損，而DNA內(nèi)部的遺傳信息會得到保護。你看，我們的細(xì)胞多么的聰明！

可是畢竟，端粒的長度是有限的。在反復(fù)的DNA復(fù)制和端粒磨損的過程中，端粒的長度越來越短。如果端粒都磨損光了，DNA復(fù)制時就會傷到內(nèi)部的遺傳信息。此時，人體就會命令這個細(xì)胞停止復(fù)制并走向凋亡。如果許許多多的細(xì)胞都無法復(fù)制慢慢凋亡了，人體就會衰老，最終死亡。

早在1961年，美國解剖學(xué)家海佛烈克就提出：人體的細(xì)胞只能分裂40-60次，然后就會衰老和死亡，人體細(xì)胞不能永生，這個現(xiàn)象就叫做海佛烈克極限。在布萊克本的工作后，人們了解到：海佛烈克極限與端粒磨損有關(guān)。

可是，這樣還有個嚴(yán)重的問題：雖然人的個體不是永生的，但是作為一個種群，人類卻一直沒有滅絕。如果每一次細(xì)胞分裂復(fù)制，端粒都要磨損，那么只經(jīng)過幾代，端粒就會消耗殆盡，這又如何解釋種群的繁衍呢？

?1985年， 布萊克本與她的研究生卡羅爾·格雷德在端粒研究中又有了突破！她們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞中一種特殊的酶——端粒酶。這種特殊的酶含有蛋白質(zhì)和一端RNA模板，它可以將端粒中的3端DNA延長，然后再經(jīng)過RNA引物和DNA聚合酶等作用，修復(fù)另一條單鏈，如此就能讓端粒得到修復(fù)，實現(xiàn)不縮短的DNA復(fù)制，這叫做DNA的完全復(fù)制。

布萊克本、格雷德和紹斯塔克因為發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶的作用，共同獲得了2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

按照布萊克本等人的觀點：端粒就好像是倒數(shù)的計數(shù)器，到零了細(xì)胞就要死亡。端粒酶則可以重置這個計數(shù)器。在人的身體中，體細(xì)胞中端粒酶幾乎不表達，所以DNA不能完全復(fù)制，端粒會不停的縮短，所以人體會衰老和死亡。但是在生殖細(xì)胞等特殊細(xì)胞中，端粒酶的活性很高，它可以保證每一個生殖細(xì)胞都是全新的。所以，一旦孩子出生了，它身體的大部分細(xì)胞都會不可避免的走向衰老和死亡，可是總有些細(xì)胞，由于端粒酶的修復(fù)作用，可以永葆青春，使得種族得以延續(xù)。

?那么，是否可以有一種方法，激活人體內(nèi)體細(xì)胞中的端粒酶活性，讓體細(xì)胞也能完全復(fù)制，實現(xiàn)人體的永生呢？其實，人體內(nèi)的確有些體細(xì)胞，它們的端粒酶突然變得特別活躍，讓細(xì)胞能夠永遠(yuǎn)分裂，而拒絕走向衰老和死亡，這就是癌細(xì)胞。

沒錯，癌細(xì)胞可以永生。在上個世紀(jì)50年代，有一位患有宮頸癌的女性海莉耶塔·拉克斯，它的癌細(xì)胞被醫(yī)生取下進行體外培養(yǎng)，這些癌細(xì)胞每過24小時就會增值一倍，成了很好的研究癌癥的材料，人們叫它海拉細(xì)胞。不幸的拉克斯在1951年就去世了，可是她的癌細(xì)胞在全世界的科研院所里培養(yǎng)了70年，有人估計全世界所有的海拉細(xì)胞大約有5000萬噸。人們從海拉細(xì)胞的研究中獲得了很多成果，真應(yīng)了臧克家的詩：有的人活著，他已經(jīng)死了。有的人死了，可他還活著。

端粒酶在生殖細(xì)胞中表達，而在普通體細(xì)胞中不表達，這是一種非常微妙的平衡。布萊克本在一次演講中提到：她曾經(jīng)與醫(yī)生一起統(tǒng)計了不同人的端粒長度，發(fā)現(xiàn)生活壓力大的人，端粒磨損的更厲害，比如照顧一個長期患病的孩子的母親，照顧的時間越長，自己的端粒越短。這似乎說明了：生活壓力會加快端粒的磨損。

也許，當(dāng)我們長期處于極度壓抑、憤怒、悲傷等情緒的時候，端粒酶的平衡就會被打破。一部份細(xì)胞過快的走向衰老和死亡，另一些細(xì)胞為了避免自身的死亡，想方設(shè)法激活了端粒酶，讓自己癌變。無論那種情況，無疑都會加速人體的死亡。布萊克本說：如果我們想保持青春永駐，那么就要有良好的營養(yǎng)和運動、適當(dāng)?shù)男菹?，以及最重要的，要有個好心情。

*本期內(nèi)容取自我的付費讀書專欄《李永樂老師品書》。點擊這里可以獲得更多內(nèi)容。