近年來，干細(xì)胞療法以其組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等功能，以及能通過血腦屏障的特性，在國(guó)內(nèi)外均開展了大量干細(xì)胞治療腦卒中的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。

雖然國(guó)內(nèi)在干細(xì)胞治療腦卒中方面，一方面受制于政策和審批速度，但另外一方面，受益于干細(xì)胞療法的腦卒中患者越來越多，證據(jù)也越來越充分。

2018-2019年，國(guó)家研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)中，《神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)精準(zhǔn)移植治療腦卒中的臨床研究》和《負(fù)載多種干細(xì)胞和外泌體的可注射多功能微支架構(gòu)建及其對(duì)缺血性卒中的修復(fù)研究》兩大項(xiàng)目通過審批。

因此我們非常有必要了解下我國(guó)干細(xì)胞在腦卒中上的治療進(jìn)展，給腦卒中患者和家庭提供更好地康復(fù)機(jī)會(huì)。

腦卒中分類

腦卒中，又稱中風(fēng)，是指由血管因素導(dǎo)致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部損傷。約1/4的成年人在有生之年會(huì)經(jīng)歷一次腦卒中，它是全球第二大致死因素和第三位的致殘因素。我國(guó)每年約200萬(wàn)新發(fā)腦卒中患者，平均每秒3個(gè)。

腦卒中可分為缺血性腦中風(fēng)和出血性腦中風(fēng)。

缺血性腦卒中又稱為腦血栓、腦栓塞或腦梗死，是指腦部血管的狹窄、閉塞、血栓形成，繼發(fā)腦缺血。

出血性腦中風(fēng)又稱為腦出血、腦溢血，是血管破裂，腦血液涌入腦實(shí)質(zhì)及蛛網(wǎng)膜下腔與各個(gè)腦室內(nèi)，形成出血。

雖然兩者發(fā)病機(jī)理不同，但是病死率和致殘率都長(zhǎng)期居高不下。

干細(xì)胞治療腦卒中的機(jī)制

• 抗炎作用：干細(xì)胞可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而有效地減少神經(jīng)元損傷，改善腦卒中遠(yuǎn)期預(yù)后。

• 抗神經(jīng)元凋亡作用：干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）、NT-3 等多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)，保護(hù)神經(jīng)元，抑制神經(jīng)元凋亡。

• 促進(jìn)血管生成作用：腦卒中的治療不光需要神經(jīng)組織的恢復(fù)，還需要開通血管，其中新生血管數(shù)量與患者的生存期呈正相關(guān)，因而提示血管再生是神經(jīng)功能重構(gòu)的重要機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)90d內(nèi)的血管體積從中風(fēng)前的3%增加到中風(fēng)后的5.7%，在梗死區(qū)周圍也觀察到了毛細(xì)血管生成。

• 改善細(xì)胞代謝作用：干細(xì)胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)

國(guó)內(nèi)利用干細(xì)胞治療缺血性腦中風(fēng)開始的比較早。

早在2004年就已經(jīng)開展了首個(gè)臨床研究，北京武警總醫(yī)院和哈爾并醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院共招募患者50名，所有患者進(jìn)行3次腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔植入神經(jīng)干細(xì)胞，術(shù)后患者功能獨(dú)立性評(píng)定FIM有顯著改善。

2006年，深圳市第六人民醫(yī)院應(yīng)用臍血干細(xì)胞治療了64例腦卒中后遺癥患者，治療后兩組血清NGF水平明顯高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，這說明了臍血干細(xì)胞移植后能有效提高患者外周血NGF含量，從而支持神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)存活。

2018年8月，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)完成一項(xiàng)為期4年涉及18名患者的研究結(jié)果，證明了實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增的自體內(nèi)皮祖細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的長(zhǎng)期安全性。

經(jīng)過前期大量的小樣本臨床研究，終于在2020年，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)中心批準(zhǔn)了首個(gè)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并由北京天壇醫(yī)院等機(jī)構(gòu)聯(lián)合開展了評(píng)估人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（it-hMSC）治療缺血性腦卒中后遺癥的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)。

截止目前，在國(guó)家藥監(jiān)局藥品審批中心公布的干細(xì)胞默許臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)有兩項(xiàng)獲批，這對(duì)中國(guó)干細(xì)胞治療腦卒后遺癥的研究將起到積極的推動(dòng)作用。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療治療出血性腦中風(fēng)

干細(xì)胞治療腦出血后遺癥方面我國(guó)也取得了一定的進(jìn)展。

2008年，海軍總醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)通過腦立體定向移植干細(xì)胞治療了16名腦出血患者，手術(shù)后6個(gè)月臨床癥狀改善，有效率達(dá)81.25%(13例/16例),本組16例術(shù)前FIM評(píng)分平均為90.21±2.32,術(shù)后1個(gè)月為92.76±1.89,術(shù)后6個(gè)月平均為96.37±3.83.各組比較差異有顯著性意義。治療1個(gè)月后,功能獨(dú)立性評(píng)分高于治療前(P<0.05),而治療6個(gè)月后FIM評(píng)分高于1個(gè)月評(píng)分,差異有顯著性意義(P<0.01)。

2011年1月至2013年9月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)100例老年腦出血患者進(jìn)行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個(gè)月在立體定向下行自體干細(xì)胞移植治療，顯示兩組FIM評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們也希望在腦出血治療方面，能盡早出現(xiàn)干細(xì)胞的臨床申報(bào)。

治療方案（途徑、劑量和時(shí)機(jī)）

雖然我們?cè)谂R床已經(jīng)取得了大量確證的效果，但是在干細(xì)胞治療方案以及如何增效上，依然有著一定的爭(zhēng)議。

譬如腦卒中干細(xì)胞治療的最佳輸送途徑就值得探索。目前的輸送途徑有鼻腔內(nèi)注射、腦室內(nèi)注射、靜脈移植、鞘內(nèi)注射，以上途徑均有優(yōu)缺點(diǎn)。從臨床操作性角度出發(fā)，如果腦卒中的面積較大、腦卒中區(qū)域及其周邊血運(yùn)較好，則動(dòng)脈或靜脈移植是較好的選擇。如果需要干細(xì)胞更多的到達(dá)患處，鞘內(nèi)注射和定向注射是更好的方式。

關(guān)于劑量，大部分臨床靜脈和動(dòng)脈劑量設(shè)定在每公斤體重1*10^6上下，如果是局部或者鞘內(nèi)注射，考慮到移植細(xì)胞的體積，為避免細(xì)胞成團(tuán)，用量一般要比靜脈量低。

對(duì)于注射時(shí)機(jī)，是否是越早越好，各項(xiàng)研究依然存在爭(zhēng)議。有人認(rèn)為較為有效的給藥時(shí)間是卒中后24小時(shí)，到這個(gè)時(shí)間段機(jī)體會(huì)產(chǎn)生更高濃度的化學(xué)誘導(dǎo)因子，協(xié)助干細(xì)胞歸巢和穿過內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高干細(xì)胞療效。也有研究表明，腦卒中后，適當(dāng)延遲干細(xì)胞的移植時(shí)間可顯著提高療效，甚至認(rèn)為，應(yīng)該在超急性炎癥反應(yīng)減弱或消退后的幾天移植則是有利的。

總結(jié)

總之，腦卒中的干細(xì)胞療法的研究正在逐步開展，其有效性和安全性有待在更大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估，為找尋更好的治療策略，仍需進(jìn)一步探索，如干細(xì)胞來源、衍生物、動(dòng)物及細(xì)胞模型、給藥方案和作用機(jī)制等。隨著研究的深入，尤其是基因編輯干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生物的發(fā)展，干細(xì)胞療法必將使得腦卒中病人獲益。

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