?浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ben Wang等人在Advanced Functional Materials發(fā)表題為“Bioinspired Tumor Calci?cation Enables Early Detection and Elimination of Lung Cancer”的研究論文，提出了一種無細(xì)胞毒性的多肽，可以在生理條件下通過內(nèi)源性血鈣靶向鈣化腫瘤細(xì)胞來早期檢測肺癌，并消除肺腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

? ? 癌癥的早期精確診斷和高效、高選擇性和無副作用的治療是迫切需要的。然而，目前的癌癥治療存在著低分辨率指標(biāo)和影像學(xué)上腫瘤灶的視覺確認(rèn)延遲等問題，而且化療和放療的毒性不可避免地?fù)p害正常組織和破壞癌癥患者的免疫平衡。研究人員合成了一種多肽CiP，它優(yōu)先靶向肺癌細(xì)胞而不是正常的肺上皮細(xì)胞，在沒有額外補充鈣的情況下，誘導(dǎo)鈣特異地沉淀在肺癌細(xì)胞的質(zhì)膜上。多肽誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣化可以理想地促進(jìn)醫(yī)學(xué)成像，以識別早期肺癌和區(qū)分癌癥與良性結(jié)節(jié)。腫瘤的生理性和自發(fā)性鈣化是由多肽誘導(dǎo)的，可在無系統(tǒng)性副作用的情況下顯著延長荷瘤小鼠的生存期。這種腫瘤細(xì)胞選擇性鈣化過程提供了一種有吸引力的、安全的、前所未有的方法，用于臨床準(zhǔn)確地觀察和治療早期疾病患者的癌癥。它在發(fā)展診斷和治療癌癥的簡單生理反應(yīng)方面具有廣泛的意義，并為藥物發(fā)現(xiàn)提供了一個新的視野。

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圖1? CiP誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞特異性鈣化

? ? 肺癌是世界上最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，盡管人們已經(jīng)做出了巨大的努力來提高治療效果，但晚期肺癌仍然是不可治愈的。放療或化療對患者總生存期的改善效果較差，由于耐藥性的發(fā)展和低應(yīng)答率，新興的靶向分子療法和免疫療法在治療肺癌方面也顯示出有限的增強作用。因此，早期發(fā)現(xiàn)和正確治療是提高肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。低劑量胸部計算機斷層掃描被認(rèn)為是肺癌的常規(guī)篩查工具。然而，CT檢查對腫瘤極早期或較小的肺癌與良性結(jié)節(jié)的明確區(qū)分仍然是臨床面臨的挑戰(zhàn)，這些限制促使研究人員設(shè)計有效的肺癌診斷和治療方法，特別是在早期階段。

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圖2 CiP誘導(dǎo)特異性鈣化通過抑制PI3K/AKT通路抑制肺癌細(xì)胞的惡性增殖和代謝

? ? 在腫瘤治療的臨床實踐中，某些腫瘤在放療或化療后經(jīng)常出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象。也有報道稱，腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的鈣化可被認(rèn)為是結(jié)直腸癌和肺癌的良性預(yù)后因素。鈣化可能與腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)，但細(xì)胞死亡的內(nèi)在原因尚不清楚。這些發(fā)現(xiàn)啟發(fā)我們研究腫瘤局部Ca2+的富集是否能促進(jìn)腫瘤鈣化的發(fā)展，這一假設(shè)可能對實體腫瘤的早期識別具有潛力。同時，Ca2+、磷酸鹽等離子的異常聚集可誘發(fā)腫瘤鈣化，影響腫瘤細(xì)胞的代謝和增殖，引起腫瘤細(xì)胞代謝紊亂和功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，鈣化不能發(fā)生在Ca2+?(2.25-2.75 mM)的生理范圍內(nèi)，而是依賴于微環(huán)境中較高濃度的Ca2+(10 mM以上)，例如，向腫瘤內(nèi)注射外源性鈣溶液。然而，系統(tǒng)性注射外源性鈣會引發(fā)高鈣危險，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如心臟驟停、壞死性胰腺炎、腎功能衰竭，甚至死亡，因此不能用于臨床。

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圖3? CiP誘導(dǎo)腫瘤鈣化實現(xiàn)小鼠肺癌的早期診斷

? ? 鈣化是人體重要的生理過程，它有助于骨骼、牙齒、等硬組織的形成，在動脈粥樣硬化、石化、異位骨化等病理過程中起著關(guān)鍵作用。生物礦化一般是由溫和的生物系統(tǒng)中的生物大分子控制的，如蛋白質(zhì)。受自然過程的啟發(fā)，研究人員提出了一種新的腫瘤治療和診斷策略，通過一種獨特設(shè)計的模仿蛋白質(zhì)類大分子的多肽，可以安全、有選擇性地、自發(fā)地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及內(nèi)源性血液Ca2+的鈣化。在小鼠模型中，腫瘤細(xì)胞的自發(fā)鈣化促進(jìn)細(xì)胞死亡，毒性未被檢測到。鈣化增強CT及超聲顯像可及早發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，并能區(qū)分肺結(jié)節(jié)和癌。此外，這種大分子誘導(dǎo)的腫瘤鈣化也可能為生理性腫瘤鈣化的形成機制提供新的見解。

圖4? CiP誘導(dǎo)腫瘤鈣化在小鼠中實現(xiàn)消除癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移

結(jié)論：綜上所述，研究人員首次開發(fā)了一種無細(xì)胞毒性的多肽，可以在生理條件下通過內(nèi)源性血鈣靶向鈣化腫瘤細(xì)胞來早期檢測肺癌，并消除肺腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。該多肽對早期肺腫瘤的診斷特異性和治療效果增強，且無可檢測到的全身副作用，為臨床癌癥管理提供了巨大的潛在前景。多肽誘導(dǎo)的人工鈣化為腫瘤治療提供了一個潛在的途徑。

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啟發(fā)：在腫瘤治療的臨床實踐中，某些腫瘤在放療或化療后經(jīng)常出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象。也有報道稱，腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的鈣化可被認(rèn)為是結(jié)直腸癌和肺癌的良性預(yù)后因素。鈣化可能與腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)，但細(xì)胞死亡的內(nèi)在原因尚不清楚。研究人員首次開發(fā)了一種無細(xì)胞毒性的多肽，可以在生理條件下通過內(nèi)源性血鈣靶向鈣化腫瘤細(xì)胞來早期檢測肺癌，并消除肺腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。該多肽對早期肺腫瘤的診斷特異性和治療效果增強，且無可檢測到的全身副作用，為臨床癌癥管理提供了巨大的潛在前景。多肽誘導(dǎo)的人工鈣化為腫瘤治療提供了一個潛在的途徑。