You have heard that it was said?to the people long ago, you shall not?murder, anyone who?murders will be subject judgment.?But I tell you that anyone who is angry with a brother or sister will be subject to judgment.

------Book of Matthew?chapter 5. 21-22

Taxol是最著名的taxane萜烯類天然產(chǎn)物，在化學療法治療癌癥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用且作為最成功的以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的藥物其銷量遠超其他類似藥物。最先從Pacific yew tree的樹皮里分離出來，其結(jié)構(gòu)在1971年由Wani等人闡明。到目前為止，已經(jīng)有超過550個結(jié)構(gòu)相異的taxane萜烯化合物被報道。從結(jié)構(gòu)上來看，Taxol具有一個高度含氧的四環(huán)結(jié)構(gòu)，其中包括雙環(huán)【5.3.1】體系以及一個anti-Bredt雙鍵(橋頭雙鍵),還有11個手性中心，其中的3個是四級中心。ABC環(huán)的立體結(jié)構(gòu)類似于一個倒扣的杯子,A環(huán)由于C11-C12雙鍵的存在其構(gòu)象被限制在船型，B環(huán)是一個高度官能團化且具有高張力椅船構(gòu)象的8元環(huán)，C環(huán)采取信封構(gòu)象與四元醚環(huán)稠合。需要說明的是，8元環(huán)的構(gòu)象是十分靈活的，具有多個可能的構(gòu)象，優(yōu)勢構(gòu)象則取決于在上面的取代基，以及它們的氧化程度。這就導致不同官能團在taxane骨架中的反應活性是取決于底物的，而不是由一般的反應性或是反應條件決定的。在預言和控制不同taxane底物的反應活性上，立體效應，立體電子效應以及構(gòu)象效應必須考慮在內(nèi)，這些都使得Taxol成為了一個極具挑戰(zhàn)性的合成目標。在過去的幾十年里，先后有60多個課題組參與到Taxol的化學合成當中，并成功完成了10個全合成工作，3個形式合成以及數(shù)不勝數(shù)的模擬合成實驗。近期南方科技大學李闖創(chuàng)課題組在Chem Rev上發(fā)表了一篇對Taxol全合成的綜述(Strategies and Lessons Learned from Total Synthesis of Taxol, https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00763)全面總結(jié)了目前已完成的Taxol全合成工作。

A brief history:

60年代至80年代，Taxol只能從Pacific yew樹皮中提取得到。這種樹生長極其緩慢需要花費上百年才能達到成熟。1989年，從27300 kg 的樹皮當中才能提取出大約1.9 g taxol (0.007% yeild)，這需要大約6000課樹。這顯然無法滿足大量生產(chǎn)的需求，后來發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物10可以從另一種更易獲得的植物當中提取得到，利用Holton-Ojima方法便可以將其轉(zhuǎn)化為Taxol，這便是第一代taxol半合成?，F(xiàn)在，通過特殊的植物細胞培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)可以實現(xiàn)taxol的工業(yè)級生產(chǎn)。以上這兩種方法已經(jīng)完全解決了taxol的生產(chǎn)問題，對于taxol的化學全合成則更著重于探索新的化學反應，發(fā)展新穎的合成策略，和了解新的化學知識。

Nicolaou's?Total Synthesis of Taxol (1994):

1994年,Nicolaou及其同事報道了taxol的匯聚式全合成。一般來說，匯聚是策略有以下優(yōu)勢：1. 合成路線更加高效和靈活 2. 所需的合成砌塊可以同時進行合成，可以節(jié)省時間。

Nicoalou利用Shapiro反應在C1-C2位置完成AC環(huán)片段的連接，然后使用McMurry偶聯(lián)反應在C9-C10之間成鍵完成B環(huán)的構(gòu)筑。后面便是進一步的官能團修飾以完成該分子的合成。

他們的工作從合成A、C環(huán)片段開始：

A環(huán)片段的合成：

從易得的起始底物1開始，甲基化羰基再在酸性條件下脫水生成雙烯體系，接著將酯基徹底還原并保護為OAc基團得到了2. 在2和3的DA反應當中，符合軌道最大程度組合的過渡態(tài)中存在甲基與親雙烯體取代基之間的排斥作用，到底是電子效應主導還是位阻效應主導是很難預言的。通過實驗發(fā)現(xiàn)該反應由電子效應主導，區(qū)域選擇性的得到了所需的異構(gòu)體4. 4中的α-氯代腈在高溫下水解為酮羰基，圖中僅展示了一個可能的反應路徑，其余可能的機理請參考：Intermediacy of α-chloro amides in the basic hydrolysis of α-chloro nitriles to ketones. Tetrahedron letters. 1983, 24, 5687. 最后將酮處理為腙衍生物-Shapiro反應的前體完成了環(huán)片段A的合成。

C環(huán)片段的合成：

C環(huán)片段的合成從7和8的DA反應開始，由于7的HOMO最大軌道分布在β碳上，與8類似物的直接DA反應只給出了錯誤得到區(qū)域選擇性。使用硼酸衍生物將7和8的DA反應從分子間形式轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿觾?nèi)形式，利用模板效應來實現(xiàn)所需的區(qū)域選擇性是由Narasaka等人最先發(fā)展的一個強行改變DA反應區(qū)域選擇性的策略(Synthesis. 1991, 1171),這里Nicolaou小組采用了這個策略成功實現(xiàn)了所需的區(qū)域選擇性。最先形成的橋環(huán)體系發(fā)生分子內(nèi)重排得到化合物9，這個重排的推動力可能是橋環(huán)張力的釋放。將9用過量TBSOTf處理分離得到了內(nèi)酯水合物10，接著將10的酯基完全還原，并在酸性條件下同時脫除二級醇的TBS和重新形成內(nèi)酯得到了11. 將11中暴露的兩個醇羥基分別用不同的保護基保護之后得到的12用氫化鋁鋰處理不僅完全還原了內(nèi)酯，同時還脫除了三級醇上的硅基保護基，可能是由于還原中間體鋁氧鹽發(fā)生分子內(nèi)H轉(zhuǎn)移將近端的硅基脫除(J. Org. Chem. 1994, 59, 7133)。形成的三醇用2,2-二甲氧基丙酮處理，先得到7元環(huán)產(chǎn)物，顯然兩個一級醇的活性遠遠高于三級醇，該產(chǎn)物再緩慢的轉(zhuǎn)化為熱力學更穩(wěn)定的5元環(huán)產(chǎn)物13. 13用高價釕試劑氧化為醛14完成了環(huán)片段C的合成。

Shapiro偶聯(lián)實現(xiàn)AC環(huán)的連接：

在完成AC環(huán)片段的構(gòu)筑之后便將這兩個片段通過Shapiro反應連接起來，反應進行的很順利只給出了單一的非對映異構(gòu)體15. 可能是由于鋰離子通過與醛基以及旁邊的醚氧形成螯合環(huán)從而限制了醛基的自由旋轉(zhuǎn)，親核試劑從位阻較小的一面進入得到了15。15通過羥基誘導的立體選擇性環(huán)氧化反應得到了16，后者用LiAlH4處理發(fā)生區(qū)域選擇性SN2反應得到了17.

McMurry偶聯(lián)構(gòu)筑關(guān)鍵8元環(huán)：

將裸露的兩個羥基保護為環(huán)狀碳酸衍生物可以進一步限制該分子的構(gòu)象自由度，使得環(huán)化反應可以更順利的進行，之后再將兩個一級醇轉(zhuǎn)化為醛便得到了McMurry環(huán)化反應的前體18. 作者對18的環(huán)化反應的條件進行了系統(tǒng)的篩選并最終采用圖示的試劑計量進行反應以25%的產(chǎn)率得到了目標二醇19以及20、21、22.?

下圖左側(cè)分子為18的一個可能的基態(tài)低能構(gòu)象，從中可以看出兩個醛基在空間上是比較接近的，有利于成鍵，且分子的構(gòu)象自由度受到已經(jīng)存在的官能團的限制，繞著C2-C3鍵旋轉(zhuǎn)將會導致左側(cè)環(huán)與五元縮酮環(huán)之間的排斥。下圖右側(cè)分子為一個對照分子，可以看到在該分子可能的基態(tài)低能構(gòu)象中兩個醛基在空間上互相遠離，因此不利于成鍵。綜上，已存在的官能團可能會影響復雜分子的低能構(gòu)象導致一些反應(特別是環(huán)化反應)無法進行或是可以輕易的發(fā)生。有時，通過調(diào)整官能團的類型，甚至是保護基的類型，都可能導致同一個反應得到不同的結(jié)果。

下圖展示了18進行McMurry反應的可能機理：對醛基單電子還原得到的鈦氧自由基發(fā)生正常偶聯(lián)則得到19，19進一步發(fā)生過度還原得到20. 由于左側(cè)形成的鈦氧自由基存在于烯丙基體系當中，因此若偶聯(lián)發(fā)生在γ位則會得到骨架異構(gòu)體，該骨架異構(gòu)體在后處理過程中若捕獲質(zhì)子則會發(fā)生分子內(nèi)縮醛化得到21，若捕獲氧氣則發(fā)生分子內(nèi)縮醛化-氧化還原序列得到22.

對映體混合物的拆分以實現(xiàn)對天然形式的Taxol的合成：

由于之前所有的步驟得到的都是對映體混合物，為了實現(xiàn)對天然形式的Taxol的全合成就必須拆分對映體，將19對映體混合物用(1S)-樟腦酸酰氯處理可以利用化合物23及其對映體的極性的差別拆分得到純的23，再將其水解便得到了對映體純的19. 19中兩個羥基的反應性在一定程度上取決于反應試劑，對19的乙?；x擇性的發(fā)生在左側(cè)的羥基上，而在這里?；x擇性的發(fā)生在右側(cè)羥基上。

四元醚環(huán)的構(gòu)筑以及區(qū)域選擇性的打開碳酸環(huán)：

在拿到對應純的19之后，選擇性?；蠓搅u基(上文已經(jīng)提及，這兩個二級醇的反應性在一定程度上取決于反應試劑)，氧化剩余的二級醇得到了24. 對24的硼氫化氧化區(qū)域-立體選擇性的得到了25. 區(qū)域選擇性的來源可能是由于C-H鍵與雙鍵的超共軛效應強于左方縮酮環(huán)的C-C鍵導致雙鍵左方的電子云密度更大，立體選擇性則是源自分子本身α，β面的位阻不同的原因。之后打開縮酮環(huán)，選擇性乙?；患壌?，脫除Bn基換成硅基保護基(中間對脫除芐基得到的醇進行了結(jié)構(gòu)驗證)活化二級醇為OMs，水解一級?；趎-Bu4OAc做堿的條件下成功關(guān)上了四元醚環(huán)最后將剩余的三級醇乙?；玫搅?8. 28用PhLi處理，碳酸環(huán)發(fā)生區(qū)域選擇性裂解得到了29. 這個區(qū)域選擇性的開環(huán)可能是由于分子內(nèi)部的空間位阻因素導致，如果朝另一個方向裂解，產(chǎn)物中乙?；倌軋F存在于三級碳上而且處于構(gòu)象僵硬的船式六元環(huán)當中，這會造成很大的立體排斥導致該過程不僅是一個熱力學不利的過程也可能會是一個動力學不利的過程。因此該反應區(qū)域選擇性的得到了29.

最后的幾步：

對29進行烯丙基氧化得到對應的α,β-不飽和酮，之后對其還原立體選擇性的得到了30(從分子的凸面進攻)，隨后套上側(cè)鏈，脫除所有硅基保護基，成功完成了Taxol的全合成。

Summary:

在完成對A,C環(huán)片段的分步合成之后，通過Shapiro偶聯(lián)立體選擇性的將兩個片段連接起來，最進一步進行官能團修飾(為后續(xù)合成做鋪墊以及限制底物構(gòu)象實現(xiàn)環(huán)化反應)之后進行McMurry偶聯(lián)反應完成了8元環(huán)的構(gòu)筑同時也完成了Taxol分子基本骨架的搭建。進一步的對官能團進行調(diào)整，通過分子內(nèi)SN2完成四元醚環(huán)的關(guān)環(huán)，最后安上側(cè)鏈，Nicolaou小組成功實現(xiàn)了了Taxol的合成。