鐵是人體內(nèi)重要的微量元素，保持正常的鐵平衡對(duì)機(jī)體氧的運(yùn)輸，DNA和 ATP的生物合成等至關(guān)重要 。鐵主要以離子形式存在于機(jī)體內(nèi)細(xì)胞內(nèi) Fe2+超標(biāo)會(huì)誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生大量具有代謝毒性的 ROS，進(jìn)而氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)等導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。鐵還以 Fe3+形式存在，研究發(fā)現(xiàn)膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1（TFR1）可轉(zhuǎn)運(yùn)三價(jià)鐵離子進(jìn)入細(xì)胞，在二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（DMT1）作用下將 Fe3+轉(zhuǎn)為Fe2+，多余的鐵儲(chǔ)存在鐵蛋白里。

鐵死亡是一種在鐵離子的參與下，因鐵依賴性活性氧（ROS）的異常堆積而導(dǎo)致氧化還原平衡失調(diào)，隨之導(dǎo)致細(xì)胞死亡的新型死亡方式。具體表現(xiàn)為：細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后主要形態(tài)特征為線粒體變小，雙層膜密度增加，線粒體嵴消失，外層線粒體膜破裂，細(xì)胞質(zhì)以及脂質(zhì)活性氧自由基增多。近年來對(duì)其研究也日益增多。

接下來這篇綜述，介紹了對(duì)目前鐵死亡的分子機(jī)制和調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、鐵死亡在腫瘤抑制和免疫監(jiān)測(cè)中的潛在生理功能、其病理作用以及治療靶向的潛力的批判性分析。本綜述為提高鐵死亡研究的可重復(fù)性和可靠性提供實(shí)用指南。之后，我們討論了重要的概念和迫切的問題，應(yīng)該是未來鐵死亡研究的重點(diǎn)。

1：鐵死亡抑制途徑

近年來，在對(duì)鐵死亡機(jī)理的理解方面取得了快速進(jìn)展。通過System xc–GSH–GPX4途徑在抑制鐵死亡作用中的初步發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在確定了磷脂氫過氧化物(一種基于脂質(zhì)的活性氧(ROS)形式，PLOOH)是促進(jìn)鐵死亡發(fā)生的重要參與者。已經(jīng)確定了GPX4非依賴性鐵死亡監(jiān)測(cè)途徑。此外，多不飽和脂肪酸（PLOOH）合成的機(jī)制，特別是多不飽和脂肪酸的前體(PUFA)的合成和活化，已經(jīng)在鐵死亡的背景下進(jìn)行了廣泛的研究。重要的是，所有這些研究都集中在細(xì)胞代謝上，并揭示了鐵死亡和代謝途徑之間的密切關(guān)系（鐵死亡與代謝為起始階段）。

（A）胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System xc-）-谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）通路：是細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子 ，在細(xì)胞增殖 、腫瘤發(fā)生及放化療中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

GPX4是催化哺乳動(dòng)物細(xì)胞中PLOOHs還原的主要酶。GPX4失活，會(huì)造成PLOOHs的積累，可能導(dǎo)致快速和不可修復(fù)的膜損傷，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。所以可以采用外源性藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)相關(guān)通路中的因子來抑制鐵死亡的發(fā)生。

（B）鐵死亡抑制蛋白（FSP1）途徑：FSP1通過還原泛醌(或其部分氧化產(chǎn)物半氫醌)產(chǎn)生泛醌醇來抑制脂質(zhì)過氧化和鐵死亡，泛醌醇又可以直接還原脂質(zhì)自由基以終止脂質(zhì)自氧化，或者通過再生氧化的α-生育酚自由基(維生素E)來間接抑制脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。

（C）GTP環(huán)水解酶1(GCH1)-BH通路：通過其代謝產(chǎn)物四氫生物蝶呤(BH4)和二氫生物蝶呤(BH2)來防止鐵死亡，有文獻(xiàn)表明BH4能保護(hù)含有兩個(gè)PUFA尾的磷脂免受氧化降解。

2：鐵死亡調(diào)節(jié) 途徑

調(diào)控鐵死亡相關(guān)促進(jìn)或監(jiān)測(cè)分子、氧化還原和鐵穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞代謝的生物過程會(huì)影響鐵死亡過程。正如預(yù)期的那樣，氧化應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子NRF2可以通過刺激其多個(gè)典型靶基因的表達(dá)來減輕鐵死亡。此外，越來越多的證據(jù)表明，在特定的生物學(xué)環(huán)境下，多種信號(hào)通路可以決定細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

2.1 GPX4和FSP1通路（見上節(jié)）。

2.2 Hippo-YAP通路。

該通路主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和器官大小。由于該通路的多種成分在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，主要導(dǎo)致YAP/TAZ表達(dá)或活性增加，甚至和其他信號(hào)通路相互作用，從而誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。

2.3 AMPK 信號(hào)傳導(dǎo)。

細(xì)胞代謝應(yīng)激與缺乏葡萄糖增加ROS的產(chǎn)生，表明缺乏葡萄糖促進(jìn)鐵死亡。但也有研究認(rèn)為缺乏葡萄糖可以抑制鐵死亡。這個(gè)現(xiàn)象的發(fā)生是由于AMPK通路被激活，啟動(dòng)一個(gè)針對(duì)鐵缺乏的能量應(yīng)激保護(hù)程序，該程序涉及PUFAs的生物合成受損。而多不飽和脂肪酸對(duì)于脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵死亡是必不可少的。這一發(fā)現(xiàn)具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)激活這一能量應(yīng)激程序可以預(yù)防腎缺血-再灌注損傷。通俗的說，這種保護(hù)機(jī)制可能是抵御器官損傷的一道防線，器官損傷可能與能量衰竭有關(guān)。

2.4 缺氧信號(hào)傳導(dǎo)。

有研究證明缺氧促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生。線粒體復(fù)合體?？赏ㄟ^損傷線粒體膜直接導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)H2O2水平升高；缺氧驅(qū)動(dòng)缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)的激活，然后對(duì)透明細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞對(duì)GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡的高敏感性是由HIF2α亞型驅(qū)動(dòng)的。在這種情況下，缺氧誘導(dǎo)因子2α被證明是缺氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)蛋白(HILPDA)表達(dá)的原因，然后驅(qū)動(dòng)多不飽和脂質(zhì)的富集從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。

3 ：鐵死亡潛在的生物學(xué)功能

GPX4和FSP1等多種監(jiān)測(cè)機(jī)制已經(jīng)進(jìn)化為保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。因此，推測(cè)起來，鐵死亡可能是在富含鐵和氧的環(huán)境中出現(xiàn)的古老的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式。但是鐵死亡有什么有益的、生理上相關(guān)的作用嗎？

理論上這是可能的。一個(gè)相關(guān)的例子可能是活性氧和脂質(zhì)氫過氧化物。這些物種一開始被認(rèn)為僅僅是新陳代謝的有毒“副產(chǎn)品”，但我們現(xiàn)在知道它們賦予基本的生理功能，例如細(xì)胞信號(hào)和免疫，它們是在幾個(gè)亞細(xì)胞位點(diǎn)特意產(chǎn)生的，以調(diào)節(jié)細(xì)胞生理事件。類似地，鐵死亡也可能被用來完成對(duì)生命有益的任務(wù)。越來越多的證據(jù)，盡管是間接的，表明鐵死亡在腫瘤抑制和免疫調(diào)控中的生理功能。

在抗腫瘤方面，有文獻(xiàn)表明，P53、BAP1（腫瘤抑制因子和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子）能夠通過抑制System-Xc亞單位SLC7A11的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)鐵死亡，從而使p53表現(xiàn)出對(duì)體內(nèi)和體外的腫瘤抑制功能；在免疫調(diào)節(jié)方面，有文獻(xiàn)表白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13抑制某些細(xì)胞(包括腎、肺、脾和心臟)中GPX4的表達(dá)，同時(shí)ALOX15的表達(dá)增加，從而使花生四烯酸代謝物的大量產(chǎn)生；在植物免疫系統(tǒng)中，有文獻(xiàn)表明鐵死亡促進(jìn)了水稻的宿主免疫力，以抵抗真菌M. Oryzae的感染，特定稻瘟病細(xì)胞的鐵死亡可能和脂質(zhì)過氧化有關(guān)，可以防止米曲霉感染。

4： 鐵死亡在疾病和治療中的作用

被廣泛記錄。在本節(jié)中，我們將重點(diǎn)關(guān)注鐵死亡在癌癥和缺血再灌注損傷中的作用。

4.1 鐵死亡在癌癥中的作用

多種癌蛋白、腫瘤抑制因子和致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以調(diào)節(jié)鐵死亡。因此，它們?cè)诎┌Y中的變化可以用作生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)療法的反應(yīng)性。以E-鈣粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP途徑為例，結(jié)合《癌癥基因組圖譜》(TCGA)的數(shù)據(jù)：腫瘤抑制因子E-鈣粘蛋白功能缺失突變?cè)谌橄傩∪~浸潤癌(~65%)和彌漫性胃腺癌(~25%)等癌癥中較為常見；類似地HIPPO成分LATS1/2腫瘤抑制因子的突變也發(fā)生在各種癌癥中；還有一個(gè)明顯的靶點(diǎn)是GPX4，現(xiàn)有的GPX4抑制劑共價(jià)修飾GPX4的硒代半胱氨酸殘基以及其他硒蛋白，從而引發(fā)了特異性問題，這些抑制劑也具有高反應(yīng)性，因此具有不穩(wěn)定性；與靶向GPX4不同，SLC3A2/Slc7a11的表達(dá)與黑色素瘤和膠質(zhì)瘤患者的臨床結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，因此通過抑制System xc-來限制細(xì)胞囊腫的有效性的方法也非常關(guān)鍵；缺乏GPX4的癌細(xì)胞可以被FSP特異性抑制劑iFSP1有效殺死，而在GPX4含量高的癌細(xì)胞中，iFSP1與RSL協(xié)同作用。因此，F(xiàn)SP1抑制劑可能會(huì)進(jìn)入臨床，尤其是在治療耐藥或去分化的癌癥實(shí)體中。

4.2 鐵死亡在缺血后再灌注中的作用

缺血后再灌注可導(dǎo)致受影響器官的大量細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致毀滅性疾病，包括腦中風(fēng)、缺血性心臟病和肝、腎損傷。有研究證明鐵死亡是與缺血-再灌注損傷相關(guān)的細(xì)胞死亡的主要原因，部分原因?yàn)槿毖T導(dǎo)的氧化應(yīng)激。這些發(fā)現(xiàn)表明抑制鐵死亡是治療缺血性損傷相關(guān)疾病的潛在治療方法。

使用大鼠海馬切片培養(yǎng)的離體實(shí)驗(yàn)表明，谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮毒性細(xì)胞死亡可以被自由基捕獲抗氧化劑ferrostatin1阻斷(ReF.1)。由于谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性與中風(fēng)和各種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，并且高濃度的細(xì)胞外谷氨酸可通過抑制System xc功能誘導(dǎo)鐵死亡，鐵死亡可能是這些腦疾病的發(fā)病機(jī)制之一。

鐵死亡在缺血性心臟病中的作用也被廣泛研究。在模擬小鼠心臟缺血-再灌注損傷的離體系統(tǒng)中，已經(jīng)表明鐵螯合劑和谷氨酰胺解酶抑制劑顯著減輕了心肌細(xì)胞死亡，減少了心臟組織的損傷并改善了其功能，表明了鐵死亡靶向治療缺血性心臟病的潛在治療價(jià)值。

鐵調(diào)抑制劑在小鼠缺血-再灌注損傷模型、誘導(dǎo)性全身GPX4缺失的遺傳模型和葉酸誘導(dǎo)的急性腎損傷模型中均可減輕腎小管細(xì)胞死亡和急性腎衰竭。這些研究還表明，由于這種細(xì)胞死亡的促炎性質(zhì)，鐵死亡導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)的激活，這可能通過介導(dǎo)移植排斥進(jìn)一步損害移植的成功。另一個(gè)經(jīng)常移植的器官是肝臟。GPX4肝細(xì)胞特異性消融的小鼠新生時(shí)死亡，而高膳食維生素E可以彌補(bǔ)肝臟GPX4的缺乏。之后，鐵死亡也與心臟移植有關(guān)?？傊?，鐵死亡抑制劑可能是支持各種器官移植成功的有效藥物。

5：總結(jié)

鐵死亡作為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，將以前細(xì)胞代謝的不同成分整合成一個(gè)緊密的網(wǎng)絡(luò)，包括鐵、硒、氨基酸、脂質(zhì)和氧化還原反應(yīng)。隨著鐵死亡研究的進(jìn)展，我們開始認(rèn)識(shí)到這個(gè)網(wǎng)絡(luò)在生物過程（生理和病理）中起著廣泛的作用。雖然在鐵死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但對(duì)于鐵死亡致細(xì)胞死亡的確切分子事件仍不明確。在未來的幾年里，這些研究將深入闡明鐵死亡的生理和病理作用，在特定生物標(biāo)記物的使用和對(duì)患者發(fā)病背景的精準(zhǔn)評(píng)估的指導(dǎo)下，新的基于鐵死亡的療法將被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用于臨床。

參考文獻(xiàn)

文章名稱：鐵死亡：機(jī)制、生物學(xué)和在疾病中的應(yīng)用

期刊名稱：Nat Rev Mol Cell Biol, 2021 IF= 55.47，

參考文獻(xiàn)：Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.

原文鏈接：10.1038/s41580-020-00324-8

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