人類的大腦像星空一樣復雜又神秘，我們常常好奇，衰老會給大腦帶來怎樣的改變？最近，國際頂尖生命科學期刊Cell又發(fā)重磅綜述，為大家揭開了大腦衰老之謎！

這篇集結(jié)了斯坦福大學神經(jīng)科學教授Tony Wyss-Coray、馬普衰老研究所創(chuàng)始所長Linda Partridge等衰老生物學研究大咖作者的論文，首次在基因?qū)用娼?strong>衰老大腦圖譜，揭示了大腦的不同部位在衰老過程中發(fā)生的改變[1]。

讀完這篇論文你會發(fā)現(xiàn)，原來大腦衰老是一個由內(nèi)而外、“由白到灰”的過程，更有部分腦區(qū)，完全不受衰老影響！

人的大腦分為左右兩個半球，中間由神經(jīng)纖維構(gòu)成的胼胝體相連。如果用一把鋒利的大刀將大腦從上至下剖開，會發(fā)現(xiàn)它的剖面分為灰質(zhì)和白質(zhì)。

圖注：大腦剖面圖。外層紅色部位代表灰質(zhì)，內(nèi)層黃色部位代表白質(zhì)。中間連接大腦半球的神經(jīng)纖維稱為胼胝體。

灰質(zhì)又稱大腦皮層，也就是大腦表層數(shù)厘米厚，由神經(jīng)細胞聚集而成的部分，是思考等復雜回路的中樞，也就是我們所有思維活動的真正“指揮部”。

而白質(zhì)又稱大腦髓質(zhì)，主要由髓鞘包裹的神經(jīng)軸突組成。神經(jīng)軸突是神經(jīng)細胞的長突起，負責溝通不同腦區(qū)的灰質(zhì)，傳遞動作電位（神經(jīng)信號）。簡而言之，腦白質(zhì)就像城市中的電纜，起到為不同區(qū)域“指揮部”傳遞信號的作用。

在本文開頭提及的研究中，研究者通過對橫跨7個年齡、15個腦區(qū)的1076個小鼠大腦樣本進行RNA測序，確定了神經(jīng)膠質(zhì)細胞衰老的全腦基因特征。面對衰老，不同的腦區(qū)的確表現(xiàn)出不同的基因表達變化。

圖注：隨著年齡增長，大腦中不同區(qū)域相關基因的表達變化。Corp. cal.: 胼胝體；Cereb: 小腦；Caud. put.：尾狀核；Ent. cor.: 內(nèi)嗅皮層

這15個腦區(qū)分別為3個皮質(zhì)區(qū)（運動區(qū)、視覺區(qū)和內(nèi)嗅皮層）、海馬前部（背側(cè)）和后部（腹側(cè)）、下丘腦、丘腦、尾狀核、腦橋、髓質(zhì)、小腦、嗅球和胼胝體、脈絡膜叢以及腦室下區(qū)。

分析不同腦區(qū)中隨年齡增長產(chǎn)生明顯變化的差異表達基因（differentially expressed genes，DEGs）水平，發(fā)現(xiàn)隨著小鼠的衰老，白質(zhì)豐富的尾狀核、小腦和胼胝體的DEG變化最為可觀，其中胼胝體的DEG更是在12-18個月之間有10倍的差異。

相比之下，大腦皮質(zhì)的衰老相關基因表達變化則不那么明顯。例如，視覺皮層（Vis. cor.）的DEG在年齡較大時才出現(xiàn)穩(wěn)定增加，而運動皮層（Mot. cor.）在12個月時就已表現(xiàn)出明顯的擾動，直到21個月才出現(xiàn)明顯增加。

更有在衰老面前表現(xiàn)得十分“堅定”的內(nèi)嗅皮層，DEG基本不受年齡影響。

圖注：各腦區(qū)的CAS變化速度及兩性CAS速度對比

從這些衰老相關基因中篩選出82個基因，形成更能綜合評估大腦衰老的共同衰老評分（common aging score，CAS），并使用線性模型的斜率來度量不同腦區(qū)的“CAS速度”，即衰老速度，研究者發(fā)現(xiàn)大腦皮層的衰老速度僅為胼胝體區(qū)域的三分之一。

使用腦空間轉(zhuǎn)錄組學分別分析6個月（青年，約人類20歲）、18個月（中年，約人類60歲）和21個月（老年，約人類70歲）小鼠的CAS評分，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束（包括胼胝體及其他纖維束亞結(jié)構(gòu)）有明顯的CAS評分增加，證明腦白質(zhì)在大腦衰老過程中首當其沖。

大量研究發(fā)現(xiàn)，女性的預期壽命高于男性，但伴隨衰老發(fā)生的認知能力下降速度更快，阿爾茨海默癥患病率更高[2]。這是為什么呢？原因可能如下：

在本研究中發(fā)現(xiàn)，盡管兩性大腦衰老的過程在基因表達層面很大程度上是相似的，但還是存在差異：男性大腦中，與不飽和脂肪酸生物合成、脂肪酰輔酶A代謝和未折疊蛋白反應相關的基因隨年齡增長而增加；而女性大腦中，抗原呈遞、T細胞介導的細胞毒性及固有免疫反應等炎性相關基因在衰老過程中表達增加。

不管是脂質(zhì)合成的改變，還是炎性基因的表達，都與大腦中腦白質(zhì)髓鞘狀態(tài)的變化息息相關：脂質(zhì)合成有助于髓鞘生成，而免疫反應會破壞髓鞘。作為腦白質(zhì)中的保護結(jié)構(gòu)，髓鞘包裹于神經(jīng)軸突上，保護其不受損傷，所以在保護認知能力中，髓鞘也是十分重要的。

除了基因表達差異帶來的影響，還曾有嚙齒動物實驗表明，髓鞘的合成與維持還與少突膠質(zhì)細胞相關。男性胼胝體、穹窿和脊髓中，少突膠質(zhì)細胞的密度比女性高20-40%，而女性少突膠質(zhì)細胞生成與凋亡的速度是男性兩倍，少突膠質(zhì)細胞越少，髓鞘也越少，認知功能也就越得不到保護[3]。

此外，兩性大腦在面對壓力時的反應也有所不同，雌性哺乳動物大腦對壓力更敏感。雌激素會誘導前額葉皮層神經(jīng)元的樹突長度增加，這些神經(jīng)元投射到產(chǎn)生應激反應的杏仁核，增加應激敏感性。

較高的壓力敏感性會永久地將女性大腦相關區(qū)域的基因表達轉(zhuǎn)變?yōu)槔夏旰桶柎暮ＤY樣狀態(tài)[4]。人們常說“化壓力為動力”，但“化壓力為癡呆”也是一種可能！

分析過大腦衰老的區(qū)域差異和男女大腦衰老的不同狀態(tài)，曾通過異齡異體共生實驗證實年輕血液可逆轉(zhuǎn)衰老小鼠認知功能障礙的Tony Wyss-Coray教授[5]，這次也沒有忘記研究換血對大腦區(qū)域性衰老的影響，并與飲食限制這一證據(jù)較為完善的抗衰方案并列分析。

在對19個月大的老年小鼠進行4周的急性飲食限制（acute dietary restriction，aDR）或注射幼鼠血漿（young mouse plasma，YMP）后，研究者觀察并分析了它們的大腦區(qū)域性基因表達改變。

飲食限制主要調(diào)節(jié)嗅球、小腦和皮質(zhì)的基因表達，特別是小腦中與生物鐘調(diào)節(jié)有關的基因；而換血則主要上調(diào)腦室下區(qū)與干細胞分化和神經(jīng)元成熟相關的分子通路，并導致尾狀核、下丘腦、腦室下區(qū)、和幾個皮質(zhì)區(qū)域的衰老狀況緩解，也就是前文提到的共同衰老評分（CAS）顯著減少。

圖注：急性飲食限制和年輕血漿注射給不同腦區(qū)的DEGs和CAS帶來的改變

TIMEPIE點評

對于大腦衰老的探索是衰老生物學研究的重要一環(huán)。隨著腦衰老圖譜的不斷完善，相信開啟大腦衰老迷宮的鑰匙就在不遠處等待我們發(fā)現(xiàn)，或許不受衰老影響的內(nèi)嗅皮質(zhì)就是其中關鍵。

內(nèi)嗅皮質(zhì)與記憶、空間定位、時間感知等能力緊密相關，曾有研究表明，它是阿爾茨海默癥最先影響的腦部區(qū)域之一[6]。作為衰老過程最有效的守擂方，內(nèi)嗅皮質(zhì)這座堡壘，或許就是橫亙在正常衰老和病理性衰老之間的分界線呢？

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