顯性遺傳性阿爾茨海默氏癥網(wǎng)絡(luò)（DIAN）研究常染色體顯性阿爾茨海默氏癥（ADAD），涉及三個(gè)基因突變。近日，Tammie L. S. Benzinger等團(tuán)隊(duì)研究借助50%遺傳機(jī)會招募非攜帶者兄弟姐妹對照，預(yù)測發(fā)病年齡，探測生物標(biāo)志物。盡管ADAD罕見，但神經(jīng)成像有助于了解早期"零星"AD，同時(shí)為健康衰老提供數(shù)據(jù)。本文作者介紹了收集的神經(jīng)成像數(shù)據(jù)集，并描述了一系列研究人員如何使用該資源。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Neuroscience雜志上，名為 “Positron emission tomography and magnetic resonance imaging methods and datasets within the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)”

ADAD罕見，約占0.01%，由三基因突變引發(fā)，具100%遺傳滲透性。DIAN-OBS縱向研究獨(dú)特之處在于缺乏與年齡相關(guān)的合并癥，使病理學(xué)與生物標(biāo)志物及臨床變化更直接相關(guān)。

DIAN-OBS數(shù)據(jù)整理了583位ADAD家族史個(gè)體數(shù)據(jù)，包含534名參與者（涵蓋205家庭），其中23人攜帶突變（Glu693Gln和Ala692Gly）與腦淀粉樣蛋白血管?。–AA）相關(guān)。研究分為突變非攜帶者（216人）、無癥狀突變攜帶者（214人）和有癥狀突變攜帶者（104人），以基線成像評估。

1. 基線的人口描述

DIAN-OBS隊(duì)列主要由女性（n = 301，56%）、右撇子（n = 469，88%），以及APOE基因ε4非攜帶者（n = 378，71%）組成。這些特征在三組中比例相似，但平均年齡和受教育年限(存在顯著差異。年齡和教育差異可能由隊(duì)列效應(yīng)和癥狀狀態(tài)分裂造成，因此這兩個(gè)變量將與家族一起用作協(xié)變量。詳細(xì)信息見圖1。

圖1. 用成像數(shù)據(jù)（n = 534）對DIAN-OBS中參與者的基本參與者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行示意圖描述

2. 參與者的基線認(rèn)知能力

雖然DIAN-OBS項(xiàng)目的參與者進(jìn)行了廣泛的認(rèn)知和臨床任務(wù)，但本文的焦點(diǎn)在于使用MMSE和其他任務(wù)的一般認(rèn)知復(fù)合分?jǐn)?shù)總結(jié)各組的基線特征。這些任務(wù)包括Wechsler成人智力量表、修訂后的Wechsler記憶量表、動物命名測試和MMSE。所有任務(wù)分?jǐn)?shù)針對未受損突變非攜帶者標(biāo)準(zhǔn)化，并求平均以獲得認(rèn)知復(fù)合值。兩種分析顯示三組參與者在基線時(shí)的認(rèn)知能力存在顯著差異。癥狀突變攜帶者在MMSE上表現(xiàn)最差。有癥狀的突變攜帶者的平均一般認(rèn)知分?jǐn)?shù)也較低。

3. AD中感興趣的常見成像變量

通過基線成像分析，揭示了非攜帶者、無癥狀突變攜帶者和癥狀突變攜帶者之間的結(jié)構(gòu)和功能差異。使用PET及示蹤劑PiB和FDG來測量Aβ沉積和葡萄糖代謝。PiB-PET測量結(jié)果表明，癥狀突變攜帶者的Aβ沉積明顯增加，與無癥狀突變攜帶者和非攜帶者相比。PiB吸收在非攜帶者和無癥狀突變攜帶者之間也有顯著差異。

對FDG-PET衍生SUVR的分析顯示，有癥狀的突變攜帶者的葡萄糖代謝水平較低，與無癥狀突變攜帶者和非攜帶者相比。然而，非攜帶者和無癥狀突變攜帶者之間沒有葡萄糖代謝差異（圖2和圖3）。

對于海馬體積和皮質(zhì)厚度的分析表明，癥狀突變攜帶者的海馬體積和總皮質(zhì)厚度較小，而非攜帶者和無癥狀突變攜帶者之間沒有明顯差異 （圖3）。

圖2. 對PiB-PET（n = 484）、FDG-PET（n = 494）和T1w MRI（n = 534）圖像的分析結(jié)果的簡要描述

圖3. 代表DIAN-OBS中每個(gè)PET和MRI模式的示例圖像。

4. 使用DIAN-OBS數(shù)據(jù)的關(guān)鍵變量和建議

癥狀發(fā)作年份（EYO）在認(rèn)知癥研究中具有重要地位。研究人員使用EYO來估計(jì)攜帶基因突變個(gè)體認(rèn)知癥癥狀的發(fā)作時(shí)間。EYO估算依賴于個(gè)體的突變類型、相關(guān)基因的平均發(fā)病年齡和家族病史。合并這些估算值，創(chuàng)建了一個(gè)綜合的EYO指標(biāo)，以數(shù)字形式表示，其中零表示癥狀發(fā)作點(diǎn)，負(fù)數(shù)表示之前，正數(shù)表示之后。這個(gè)指標(biāo)在突變攜帶者中隨著時(shí)間更新，以保持準(zhǔn)確性。DIAN-OBS橫截面數(shù)據(jù)清楚地證明了EYO的價(jià)值，特別是在臨床前期 （圖4）。

在零星AD隊(duì)列中，將個(gè)體與其EYO相匹配是至關(guān)重要的，因?yàn)樗试S早期診斷。EYO可視化了ADAD的進(jìn)展，包括Aβ沉積、腦萎縮、代謝降低和認(rèn)知下降。與按年齡排列的數(shù)據(jù)相比，EYO呈現(xiàn)了更清晰的模式，強(qiáng)調(diào)了其重要性。

遺傳信息也是DIAN-OBS的關(guān)鍵組成部分，可用于分類參與者并研究不同基因?qū)DAD病理學(xué)的影響。另外，研究人員也關(guān)注APOE和BDNF等基因的常見變異對疾病的影響。

圖4.在DIAN-OBS分析中使用EYO變量的效用可視化

總結(jié)

DIAN-OBS通過全球研究罕見遺傳病ADAD，促進(jìn)了對已知病史的家庭成員的個(gè)體研究，深化了我們對該疾病的認(rèn)識。由于癥狀發(fā)作年齡高度遺傳，DIAN-OBS獨(dú)特地利用EYO分期研究ADAD的臨床前階段。癥狀發(fā)作的相對年輕和已知致病機(jī)制是該隊(duì)列的優(yōu)勢。DIAN-OBS還包括未繼承突變的個(gè)體作為對照，可用于其他研究。多模態(tài)數(shù)據(jù)和200多項(xiàng)研究揭示了DIAN-OBS在ADAD研究中的重要作用。這些數(shù)據(jù)可免費(fèi)獲得，代表了規(guī)模龐大的ADAD生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)資源。此外，本文總結(jié)了大量神經(jīng)成像數(shù)據(jù)，并闡述了其重要性。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01359-8

參考文獻(xiàn)

McKay NS, Gordon BA, Hornbeck RC, et al. Positron emission tomography and magnetic resonance imaging methods and datasets within the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Nat Neurosci. 2023;26(8):1449-1460. doi:10.1038/s41593-023-01359-8

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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