前一秒，1月19日“抗衰教父”大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）剛在《Cell》上刊登了團(tuán)隊的最新研究成果，闡明了表觀遺傳信息丟失是導(dǎo)致衰老的主要因素。

后一秒，他的“歡喜冤家”、希望之城綜合癌癥中心部門主任查爾斯·布倫納（Charles Brenner）教授便公開在推特上表達(dá)了自己對該論文的質(zhì)疑。

布倫納郵件里的“奪命連環(huán)Call”究竟談及哪些內(nèi)容？辛克萊“冷戰(zhàn)策略”無果后又做出怎樣的正面回應(yīng)呢？且聽派派娓娓道來。

布倫納在2月9日發(fā)出的質(zhì)疑信開頭，直截了當(dāng)?shù)貙π量巳R的最新論文投出了反對票。

雖然，布倫納給予了一定的肯定：“這篇論文代表了許多人的艱辛努力”，但可惜，在他看來該論文的結(jié)論“由于缺少關(guān)鍵論據(jù)、缺乏對照、存在邏輯錯誤、數(shù)據(jù)過度解讀，無法令人信服”。

在質(zhì)疑信的最后，布倫納要求辛克萊在兩周內(nèi)對發(fā)現(xiàn)的疑點做出澄清回應(yīng)，并威脅到“如有不從，公開處刑”伺候。

圖注：布倫納推特公開向辛克萊“宣戰(zhàn)”

也許倔強(qiáng)的辛克萊本想不予置評，但奈何布倫納“言出必行、糾纏不休”，作為吃瓜群眾的我們才看到了接下來這出科學(xué)論戰(zhàn)的好戲。

劍已出鞘，下面請看抗衰屆兩大高手的“巔峰對決”：

布倫納 ：辛克萊此前的兩項研究中發(fā)現(xiàn)，i-Ppol內(nèi)切酶基因在靶向于T細(xì)胞[1]或表皮干細(xì)胞[2]時存在著遺傳毒性和致死作用，本篇論文為何沒有引用到這兩項研究？

辛克萊 ：第一，由于《Cell》雜志篇幅限制，在編輯審查過程中，要求我們將兩份大型原稿合并為一份，同時減少約40%的字?jǐn)?shù)。

十多年的數(shù)據(jù)，哪些保留、哪些刪除，對我們而言也是個艱難的決定。（我們也不想刪吶）

第二，至于我們本文的結(jié)論是否與之前相矛盾，答案是否定的。本研究的實驗系統(tǒng)與之前非常不同，不可直接比較，這主要體現(xiàn)在：

A. DNA損傷水平不同。本研究中誘導(dǎo)的DNA損傷水平和損傷反應(yīng)DDR要低于前兩項研究。

B. 給藥方式不同。他莫昔芬（TAM）混合在飼料中給藥，而不是腹膜內(nèi)注射，從而使TAM和i-Ppol保持在非常低的水平。

C. i-Ppol的GFP追蹤表達(dá)結(jié)果不同。在本實驗中，ICE小鼠模型的GFP信號，低于熒光顯微鏡檢測水平，并且我們沒有看到任何遺傳毒性的證據(jù)。

圖注：I-Ppol內(nèi)含子編碼核酸內(nèi)切酶

第三，之前發(fā)表的論文依舊支持本研究的結(jié)論。因為我們發(fā)現(xiàn)表皮干細(xì)胞（EpiSCs）的消除是由細(xì)胞分化引起的，并不是由遺傳毒性細(xì)胞死亡引起。這個結(jié)果得到了最近刊登在《Cell》上其他研究的支持。

布倫納 ：辛克萊的書《可不可以不變老？》出版于這篇論文發(fā)表之前，其中也早早提及了“ICE小鼠”模型，并將早衰歸因于表觀遺傳，而不是遺傳毒性。

是否選擇性地忽視了遺傳毒性、p53反應(yīng)和細(xì)胞清除的影響？或者團(tuán)隊有這些數(shù)據(jù)，只是未包含在論文中？

圖注：辛克萊著作《可不可以不變老？》

辛克萊 ：《可不可以不變老？》發(fā)表于2019年9月，而我們從2017年就開始撰寫本次的論文。按理，論文發(fā)表應(yīng)早于我的書籍出版，只是審查過程比預(yù)期要長。

至于ICE細(xì)胞和ICE小鼠的表型是否受遺傳毒性應(yīng)激的影響，過去十年，我們測試了多種可能性。

當(dāng)ICE細(xì)胞中基因表達(dá)和表觀遺傳時鐘發(fā)生改變時，沒有檢測到遺傳毒性應(yīng)激或細(xì)胞清除（不排除少量細(xì)胞死亡，低于檢測限度）。

同時，其他實驗室也證實了，具有遺傳毒性的DNA損傷不會撥快我們的表觀遺傳時鐘，這與“ICE小鼠的表觀遺傳衰老不受遺傳毒性影響”的論點是一致的。

布倫納 ：盡管辛克萊團(tuán)隊試圖在論文中闡明DNA雙鏈斷裂（DSBs）的影響，但他的分析仍然存在缺陷——即缺少不含i-Ppol結(jié)構(gòu)的Cre-ERT2小鼠模型對照組。這一部分對照試驗數(shù)據(jù)辛克萊教授能公開嗎？

辛克萊 ：我們當(dāng)然設(shè)置了Cre-ERT2小鼠對照組，同樣給予TAM飼料混合物，論文每張附圖的圖例就標(biāo)明了對照組信息。(布倫納教授可要再仔細(xì)看看呢)

圖注：爭議論文的圖例表明了Cre對照組的存在

關(guān)于對照組的更多細(xì)節(jié)可詳見論文“小鼠模型和給藥設(shè)計”部分，文中明確指出了試驗中“給予4-6月齡的Cre小鼠和ICE小鼠360 mg/kg的TAM檸檬酸（混合AIN-93G改良無菌嚙齒類飼料），持續(xù)3周，以進(jìn)行i-Ppol誘導(dǎo)”。

布倫納 ：這篇論文展示了十幾種iDSB小鼠的功能測試。辛克萊是否利用O、S、K三種山中因子去探究iDSB小鼠任何表型的功能逆轉(zhuǎn)，但沒有發(fā)現(xiàn)小鼠有年輕化趨勢？是缺乏有力證據(jù)，還是沒有進(jìn)行研究?

辛克萊 ：我們正在進(jìn)行OSK介導(dǎo)的試驗，探究如何使大腦年輕化、改善學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。相關(guān)研究成果已經(jīng)在努力成文中，有望發(fā)表在經(jīng)同行評議的科學(xué)期刊上。（那就和派派一起期待下咯）

布倫納 ：所有的論文合著者都贊同辛克萊將衰老比作是“可修復(fù)的軟件系統(tǒng)”嗎？這一點，我深表懷疑。

盡管，該論文聲稱研究“已延緩并逆轉(zhuǎn)了生理和認(rèn)知水平上的衰老”，但沒有提出利用OSK逆轉(zhuǎn)生理和認(rèn)知衰老的有力證據(jù)。

此篇論文的57位在世的合著者是否愿意單獨(dú)重申他們支持該文的內(nèi)容和結(jié)論？本封郵件信件可能會被公開，望悉知。

辛克萊 ：首先，論文在撰寫和提交編輯的過程中，均通過電子郵件在所有作者間多次傳閱。沒有人對其中任何的數(shù)據(jù)、結(jié)果或文章結(jié)論提出過異議。

其次，我們在論文中沒有宣揚(yáng)“在生理和認(rèn)知水平上逆轉(zhuǎn)了衰老”，我們關(guān)于逆轉(zhuǎn)衰老的論述是基于分子層面的，包括表觀遺傳時鐘。

圖注：OSK因子使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生

我們團(tuán)隊發(fā)表在《Nature》[3]上的研究及其他工作表明，可以降低視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)的年齡并改善老年和青光眼小鼠的視力。

我們正在嘗試逆轉(zhuǎn)非人靈長類動物RGCs的衰老，從而改善視力的研究，其成果有望在2023年上半年向外界發(fā)布。

最后，所有62位在世作者都參與了我對您的這封回信，他們對論文的結(jié)果和結(jié)論均無異議。我很感激能與這樣一個優(yōu)秀的團(tuán)隊合作，并為此感到自豪。

時光派點評

科學(xué)家的論戰(zhàn)措辭盡顯禮貌之余，火藥味十足。有意思的是，辛克萊郵件回復(fù)的對象甚至不是布倫納本人，而是以“批判性思考和公開對話推動科學(xué)發(fā)展”為由發(fā)送給《Cell》的兩位編輯博士，此一“明爭暗斗”我們的抗衰教父在氣場和論據(jù)上都沒落下風(fēng)頭。

本文完成后，布倫納再次發(fā)聲，表明自己無意挑戰(zhàn)雜志權(quán)威，只為探討并建議辛克萊優(yōu)化其科學(xué)研究思路。

看熱鬧事小，真學(xué)習(xí)事大。派派認(rèn)為，這種自由、開放、透明的科學(xué)論戰(zhàn)更能夠吸引人們對抗衰話題的興趣，提高普羅大眾對于相關(guān)研究的認(rèn)識，從而鼓勵我們對科學(xué)問題更辯證、批判性的思考。

抗衰科學(xué)家們不應(yīng)只是神壇上高不可攀的大圣人，而更應(yīng)是接地氣的學(xué)術(shù)引路人。

——TIMEPIE——
這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] Kato, T., Liu. N., Morinaga, H., Asakawa, K., Muraguchi, T., Muroyama, Y. Shimokawa, M., et al. (2021). Dynamic stem cell selection safeguards the genomic integrity of the epidermis. Dev. Cell, 56, 3309-3320 e3305.

[2] Kim, J., Sturgill, D., Tran, A.D., Sinclair, D.A. and Oberdoerffer, P. (2016). Controlled DNA double-strand break induction in mice reveals post-damage transcriptome stability. Nucleic Acids Res, 44, e64.

[3] Lu, Y. et al (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588, 124-129, doi: 10.1038/s41586-020-2975-4.