自新冠病毒奧密克戎變異株出現(xiàn)以來，其子代變異株井噴式涌現(xiàn)，并呈現(xiàn)出“趨同演化”的趨勢，大量中和抗體藥物和康復者血漿已經(jīng)“被逃逸”，這給新冠疫情的防控帶來了十分嚴峻的考驗?！?strong>趨同演化”現(xiàn)象的形成機制以及演化終點亟需深入探究。

2022年12月19日，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京昌平實驗室曹云龍副研究員/謝曉亮教授課題組聯(lián)合中國食品藥品檢定研究院王佑春課題組，在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 在線發(fā)表了題為：Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution 的研究論文。

該研究系統(tǒng)地探究了新冠病毒受體結(jié)合域（RBD）“趨同演化”的機制，并前瞻性地對病毒未來突變演化方向進行了預測，為廣譜疫苗和抗體藥物的設(shè)計與研發(fā)提供了寶貴的理論與數(shù)據(jù)支持。

該研究最早于2022年9月16日在線發(fā)布于預印本平臺 bioRxiv，是世界首篇系統(tǒng)性研究新冠病毒“趨同演化”機制，預測病毒進化方向的研究論文，在國際學術(shù)界引起了廣泛關(guān)注。

曹云龍博士

研究團隊對不同免疫背景人群中分離得到的抗體進行了大規(guī)模中和測定和逃逸圖譜表征，發(fā)現(xiàn)病毒趨同進化產(chǎn)生的變異株幾乎逃逸了目前所有中和抗體藥物、疫苗接種者或康復者血漿，包括BA.5突破感染者血漿。并且，由于“免疫印跡”現(xiàn)象的存在，奧密克戎亞型變體突破感染后產(chǎn)生的抗體多樣性逐漸降低，特別是BA.5突破感染，這提示基于BA.5變異株研發(fā)的疫苗加強針不能對新出現(xiàn)變異株產(chǎn)生良好的交叉防感染保護效果。

另外，研究團隊基于抗體的大規(guī)模中和測定和逃逸圖譜表征的數(shù)據(jù)建立了一個計算模型，對病毒演化方向進行了合理預測。盡管這些新突變株，特別是其中的XBB、BQ.1.1和CH.1.1等支系具有前所未有的免疫逃逸能力，研究團隊此前篩選出的廣譜中和抗體藥物組合SA55+SA58，特別是SA55，仍然強效中和所有主要突變株和未來短期內(nèi)可能流行的突變株，且能同時具有治療和預防作用，是目前唯一已知能夠高效中和所有新突變株的、處于臨床階段的藥物抗體，相關(guān)論文此前于12月初發(fā)表于 Cell Reports 期刊。該抗體具有廣譜中和能力強、將很難被未來變異株逃逸、半衰期長等特征，將特別適用于不適合接種疫苗的老年人、免疫缺陷人群等群體的防護。

病毒的持續(xù)突變演化使得多種較高增長優(yōu)勢的變異株陸續(xù)涌現(xiàn)，BA.2.3.20、BA.2.75.2及其支系，乃至最近出現(xiàn)的BQ.1.1和XBB等變異株相比于BA.5都具有更高的增長優(yōu)勢。盡管它們的進化過程各不相同，處于奧密克戎的不同支系，但其受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）上的突變都集中于R346、K356、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490、R493和S494等位點，呈現(xiàn)出“趨同演化”的趨勢（圖1）。

圖1：奧密克戎亞型變體RBD蛋白攜帶的突變

中和測定的數(shù)據(jù)提示“趨同演化”產(chǎn)生的變異株具有極強的逃逸能力，絕大多數(shù)中和抗體藥物都被以XBB為代表的變異株逃逸（圖2），包括此前已初步進入國內(nèi)市場的阿斯利康公司Evusheld（“恩適得”）預防抗體藥物。由于此類新突變株的流行，美國FDA也取消了禮來公司Bebtelovimab（貝特洛韋單抗）的使用授權(quán)。唯一的例外是作者團隊開發(fā)的SA55抗體，它是目前唯一對包括XBB和BQ.1.1等在內(nèi)的所有突變株仍舊有效的進入臨床階段的抗體藥物（圖3）。

圖2：奧密克戎亞型對中和抗體藥物的逃逸情況

圖3：廣譜中和抗體SA55和SA58
血漿中和數(shù)據(jù)也顯示，XBB，CH.1.1和BQ.1.1.10（或BQ.1.18）等毒株不僅逃逸了三針滅活疫苗接種者的血漿，也幾乎完全逃逸奧密克戎BA.1/BA.2/BA.5突破感染者的血漿樣本，顯示出極大的免疫逃逸能力（圖4）。

圖4：奧密克戎亞型逃逸疫苗接種者與康復者血漿中和

為了探究不同奧密克戎變異株呈現(xiàn)“趨同演化”現(xiàn)象的具體機制，團隊從BA.1、BA.2或BA.5突破感染康復者體內(nèi)富集了抗原特異性記憶B細胞，發(fā)現(xiàn)其中大部分記憶B細胞交叉結(jié)合新冠原始株和奧密克戎變異株，印證了之前作者團隊報道的存在于奧密克戎突破感染中的“免疫印跡”現(xiàn)象?；诟咄可疃韧蛔儝呙杓夹g(shù)，團隊對不同來源的3051個交叉結(jié)合新冠原始株與奧密克戎變異株的抗體進行了突變逃逸圖譜測定與聚類分析（圖5a），發(fā)現(xiàn)奧密克戎特別是BA.5變體突破感染刺激產(chǎn)生的有效中和抗體種類明顯減少，產(chǎn)生的主要是E2.2、E3和F1等不競爭ACE2結(jié)合表位且中和能力較弱的抗體（圖5b-d)。

圖5：奧密克戎亞型變異株突破感染刺激產(chǎn)生抗體的表位表征

基于抗體逃逸圖譜、抗體中和活性、RBD突變對于ACE2親和力變化等數(shù)據(jù)，團隊建立了一個模型，分別計算了BA.2和BA.5突破感染刺激產(chǎn)生抗體的突變逃逸圖譜（圖6a），結(jié)果顯示，BA.5突破感染刺激產(chǎn)生抗體的突變逃逸位點顯著減少，表明其結(jié)合表位多樣性明顯減少。

這提示，免疫印跡現(xiàn)象使得奧密克戎變異株突破感染刺激產(chǎn)生中和抗體表位多樣性降低，導致免疫壓力集中，從而加速了病毒的趨同進化。在此基礎(chǔ)上，研究者基于2022年8—9月真實世界的主流免疫狀態(tài)，基于計算模型預測了BA.2.75和BA.5的進化趨勢（圖6b），這在隨后趨同進化產(chǎn)生的新毒株中得到驗證。

圖6：免疫印跡效應加速了抗體逃逸突變的趨同進化

另外，研究人員基于BA.2.75和BA.5突變株的預測進化趨勢，設(shè)計了攜帶不同RBD和NTD預測突變組合的假病毒（圖7a），并測定了這些假病毒對不同中和抗體藥物和血漿樣本的中和情況及ACE2親和力（圖7b-g），結(jié)果顯示，對BA.5或BA.2.75突變株最少引入5個突變就可以逃逸包括BA.5突破感染者在內(nèi)的不同免疫狀態(tài)下的幾乎所有血漿樣本。并且，合成的假病毒與之后真實世界流行的BQ.1.1支系、CH.1.1支系等高度相似，驗證了預測模型的準確性。

圖7：趨同逃逸突變的累積能夠幾乎完全逃逸BA.1/BA.2/BA.5突破感染血漿的中和作用
本研究揭示了“免疫印跡”造成的奧密克戎突破感染刺激產(chǎn)生抗體表位多樣性降低，進而導致免疫壓力集中化，促使新冠病毒RBD蛋白發(fā)生趨同演化的現(xiàn)象，這些積累趨同進化突變的病毒在獲得極強突變逃逸能力的同時，也保持了較高ACE2親和力。

本研究中的預測方法為預測病毒突變演化趨勢、開發(fā)廣譜疫苗和抗體藥物提供了參考資料，且具有擴展到其他體系的潛力。同時，研究結(jié)果也提示，基于BA.5突變株研發(fā)的疫苗對于其他變體的交叉保護效果很可能不夠理想，進一步開發(fā)設(shè)計能夠克服免疫印跡、激活廣譜中和抗體的新型疫苗至關(guān)重要。

曹云龍，北京大學博士研究生簡繁沖、王菁、宋瑋良，中國食品藥品檢定研究院于原玲為論文共同第一作者。曹云龍、謝曉亮和王佑春為本文的共同通訊作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05644-7

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