2023年05月10日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 宣布發(fā)表題為“利用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物和生物制品開發(fā)中的應(yīng)用” （“第二次討論文件”）的指導(dǎo)文件。討論文件旨在促進(jìn)與利益相關(guān)者討論人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí) (AI/ML) 在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，包括開發(fā)預(yù)期與藥物一起使用的醫(yī)療器械。討論文件涵蓋三個(gè)主要主題：AI/ML當(dāng)前和潛在用途的情況；使用 AI/ML 需要思考的方面；以及利益相關(guān)者的參與。討論文件涵蓋了 AI 和 ML 的當(dāng)前和潛在用途，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床和非臨床研究、上市后安全性監(jiān)測(cè)和高級(jí)藥品上市。

AI/ML 在藥物開發(fā)中的當(dāng)前和潛在用途

在該討論文獻(xiàn)中， FDA強(qiáng)調(diào)了 AI/ML 目前或可能用于藥物開發(fā)過程的多種方式，包括：

• 藥物發(fā)現(xiàn)：FDA指出，早期藥物發(fā)現(xiàn)是申辦者對(duì)利用 AI/ML 有重大興趣的領(lǐng)域之一。特別是，F(xiàn)DA討論了 AI/ML 在藥物鑒定、選擇和優(yōu)先過程中，以及在化合物篩選和設(shè)計(jì)過程中已經(jīng)或可以使用的方式。

• 非臨床研究：FDA討論了利用 AI/ML 支持非臨床研究的方式。例如，F(xiàn)DA指出，在高度復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域，可使用遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ML算法）補(bǔ)充傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型。

• 臨床研究：FDA觀察到，“AI/ML最重要的應(yīng)用”之一是努力精簡(jiǎn)和推進(jìn)臨床研究。例如，F(xiàn)DA討論了 AI/ML 分析大量數(shù)據(jù)的能力，以及告知非傳統(tǒng)試驗(yàn)（如分散臨床試驗(yàn)）設(shè)計(jì)和效率的潛力。FDA 特別注意到 AI/ML 在臨床研究開展相關(guān)的多個(gè)領(lǐng)域中的應(yīng)用，包括招募、劑量/給藥方案優(yōu)化、依從性、保留和研究中心選擇。

• 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集、管理和分析以及臨床終點(diǎn)評(píng)估：FDA討論了使用 AI/ML 采集、管理和分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法，包括 DHTs 在臨床試驗(yàn)中使用 AI/ML 的潛在作用，使用 AI/ML 來加強(qiáng)數(shù)據(jù)整合并進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估，使用 AI/ML 來分析復(fù)雜的 RWD 或建立患者的數(shù)字雙胞胎，以分析患者在安慰劑與試驗(yàn)性治療期間的進(jìn)展情況。FDA 還指出，在臨床試驗(yàn)期間可能使用 AI/ML 檢測(cè)可能的安全性信號(hào)，或評(píng)估從不同來源（例如，DHTs、社交媒體）采集的結(jié)局。

• 上市后安全性監(jiān)測(cè)：FDA指出了 AI/ML 支持批準(zhǔn)后藥物警戒的方式，例如病例處理（例如，檢測(cè)源文件中的信息，以幫助識(shí)別個(gè)體病例安全性報(bào)告 (“ICSR”) 提交的不良事件）、病例評(píng)價(jià)（例如，評(píng)估藥物與不良事件之間因果關(guān)系的可能性）和病例提交（例如，ICSR提交的自動(dòng)報(bào)告規(guī)則）。

• 高級(jí)藥品生產(chǎn)：FDA詳細(xì)說明了利用 AI/ML 的高級(jí)分析已經(jīng)部署或有可能支持藥品生產(chǎn)工作的方式，包括增強(qiáng)過程控制，增加設(shè)備可靠性，監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝不處于控制狀態(tài)的早期警告，檢測(cè)重復(fù)出現(xiàn)的問題，并防止批次損失。FDA 特別注意到 AI/ML 與其他先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)（如過程分析技術(shù) (“PAT”) 和連續(xù)生產(chǎn)）協(xié)同增強(qiáng)和現(xiàn)代化藥品生產(chǎn)的潛力，并緩解供應(yīng)鏈和短缺問題。FDA 確定了 AI/ML 可以應(yīng)用于整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)生命周期的四個(gè)具體領(lǐng)域：(1) 工藝設(shè)計(jì)的優(yōu)化（例如，在工藝設(shè)計(jì)優(yōu)化中使用數(shù)字雙胞胎）；(2) 先進(jìn)的工藝控制實(shí)施；(3) 智能監(jiān)控和維護(hù)；和 (4) 趨勢(shì)分析活動(dòng)（如偏差趨勢(shì)、根本原因和 CAPA 有效性）。

在藥物開發(fā)中使用 AI/ML 的考慮因素和與 FDA 合作的機(jī)會(huì)

FDA 承認(rèn) AI/ML 有可能加速藥物開發(fā)進(jìn)程，使臨床試驗(yàn)更安全、更高效。第二份討論文件也承認(rèn)管理局需要評(píng)估在這些情況下使用 AI/ML 是否會(huì)引入獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)和危害，包括由于 AI/ML 系統(tǒng)的復(fù)雜性或?qū)Ｓ行詫?dǎo)致的可解釋性有限的可能性、關(guān)于可靠性的問題以及偏倚的可能性。

因此，F(xiàn)DA指出，重點(diǎn)是“制定值得信賴的 AI 標(biāo)準(zhǔn)，解決可解釋性、可靠性、隱私、安全性、安全性和偏倚緩解等領(lǐng)域的具體特征?！睘榱藥椭鉀Q這些問題，F(xiàn)DA計(jì)劃考慮 AI/ML 一般應(yīng)用的某些總體標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的適用性，并征求利益相關(guān)者的反饋意見，以幫助確定藥物開發(fā)背景下 AI/ML 的具體良好規(guī)范。

AI/ML 使用的總體標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范

FDA 計(jì)劃探索非特定于藥物開發(fā)背景的 AI/ML 使用的總體標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐的潛在效用和適用性。其中包括聯(lián)邦行政命令中概述的 AI/ML 原則、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究所制定的 AI 計(jì)劃以及標(biāo)準(zhǔn)組織制定的 AI/ML 標(biāo)準(zhǔn)。第二份討論文件還確認(rèn)了機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械軟件框架（“SaMD”）的潛在有用性，例如2019年4月的討論文件提出了基于AI的SaMD的修改監(jiān)管框架，即SaMD的2021年1月AI“行動(dòng)計(jì)劃”，以及2021年10月關(guān)于制定AI/ML醫(yī)療器械機(jī)器學(xué)習(xí)質(zhì)量管理規(guī)范的指導(dǎo)原則。

參與機(jī)會(huì)：反饋請(qǐng)求

盡管上述總體標(biāo)準(zhǔn)可作為有用的起點(diǎn)，但 FDA 尋求利益相關(guān)者的反饋，強(qiáng)調(diào)在藥物開發(fā)背景下對(duì) AI/ML 進(jìn)行的額外或獨(dú)特考慮。具體而言，F(xiàn)DA征求了三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域的反饋意見：(1)?人主導(dǎo)的管理、問責(zé)制和透明度；(2)?數(shù)據(jù)的質(zhì)量、可靠性和代表性；以及 (3)?模型開發(fā)、性能、監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證。

關(guān)于人主導(dǎo)的治理、問責(zé)制和透明度，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)了治理和問責(zé)制在開發(fā)值得信賴的 AI 中的價(jià)值。管理局尋求關(guān)于藥物開發(fā)中最需要監(jiān)管清晰的具體使用案例、透明度在藥物開發(fā)中使用 AI/ML 意味著什么、在這些情況下透明度的障礙和促進(jìn)者，以及提供基于風(fēng)險(xiǎn)、有意義的人類參與的良好做法的反饋。

關(guān)于數(shù)據(jù)的質(zhì)量、可靠性和代表性，F(xiàn)DA承認(rèn)確?！?strong>數(shù)據(jù)的質(zhì)量、可靠性以及數(shù)據(jù)的適用性（即與特定預(yù)期用途和人群相關(guān)）可能至關(guān)重要”，并強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)相關(guān)問題，如數(shù)據(jù)的偏倚、完整性和準(zhǔn)確性、隱私和安全性，記錄軌跡、相關(guān)性、可復(fù)制性、重現(xiàn)性和代表性。FDA 就利益相關(guān)者為幫助解決此類問題所采用的關(guān)鍵做法征求反饋意見。

最后，關(guān)于模型開發(fā)、性能、監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)了隨時(shí)間推移評(píng)價(jià) AI/ML 模型以考慮模型風(fēng)險(xiǎn)和可信度的重要性。例如，F(xiàn)DA承認(rèn)，與模型性能相似的復(fù)雜模型相比，選擇更傳統(tǒng)和簡(jiǎn)約（即參數(shù)更少）的模型可能具有總體優(yōu)勢(shì)。此外，第二次討論文件指出，檢查糾正措施和現(xiàn)實(shí)世界性能、進(jìn)行上市后監(jiān)督、驗(yàn)證軟件代碼和計(jì)算以及評(píng)價(jià)確認(rèn)評(píng)估在使用背景下的適用性可能很重要。FDA 就利益相關(guān)者用來監(jiān)測(cè)和開發(fā) AI/ML 模型的工具、流程、方法和最佳實(shí)踐的示例征求反饋意見。

其他參與機(jī)會(huì)

FDA 還正在協(xié)調(diào)一系列機(jī)制，以便利益相關(guān)者與管理局就 AI/ML 參與藥物開發(fā)，例如與利益相關(guān)者的研討會(huì)、公開會(huì)議以及進(jìn)一步的關(guān)鍵路徑創(chuàng)新、ISTAND試點(diǎn)項(xiàng)目、新興技術(shù)項(xiàng)目和真實(shí)世界證據(jù)項(xiàng)目會(huì)議。FDA 認(rèn)為這些努力和合作為“未來框架或指南的基礎(chǔ)”，利益相關(guān)者應(yīng)密切關(guān)注這些機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：[1] For a summary and analysis of FDA’s first discussion paper, which focused on the use of AI in drug manufacturing, please see our prior blog post, “FDA Seeks Comments on Agency Actions to Advance Use of AI and Digital Health Technologies in Drug Development.” The first discussion paper, “Artificial Intelligence in Drug Manufacturing,” was issued by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and is available at https://www.fda.gov/media/165743/download.

[2] For purposes of the Second Discussion Paper, FDA states that all references to “drug” or “drugs” include both human drugs and biological products.

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