——快 訊——

2023年6月21日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心顯示，恒瑞醫(yī)藥提交的注射用瑞卡西單抗藥品上市許可申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。

　　來(lái)源：CDE官網(wǎng)

值得關(guān)注的是，這已經(jīng)是今年第三個(gè)申請(qǐng)上市的PCSK9抑制劑，加上22年申請(qǐng)上市的信達(dá)生物。PCSK9賽道即將迎來(lái)激烈的競(jìng)爭(zhēng)。簡(jiǎn)單回顧下各家企業(yè)的進(jìn)度。

2023年6月2日，康方生物（9926. HK）宣布旗下子公司康融東方(廣東)醫(yī)藥有限公司(康融東方)開(kāi)發(fā)的伊努西單抗注射液（抗PCSK9單克隆抗體，AK102）的上市許可申請(qǐng)（NDA）已經(jīng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，用于兩項(xiàng)適應(yīng)癥的治療：原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。本次新藥上市申請(qǐng)主要基于4項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)性研究，包括3項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究，以及1項(xiàng)針對(duì)HeFH患者的關(guān)鍵注冊(cè)性臨床研究。

2023年4月25日，君實(shí)生物宣布，其自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單克隆抗體注射液JS002（昂戈瑞西單抗）兩項(xiàng)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理。本次申報(bào)上市的兩項(xiàng)適應(yīng)癥為：1）原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常；2）用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。

2022年6月13日，信達(dá)生物發(fā)布公告，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理信達(dá)生物自主研發(fā)的托萊西單抗注射液（PCSK9單克隆抗體注射液，研發(fā)代碼:IBI306）的新藥上市申請(qǐng)。托萊西單抗的推進(jìn)速度還是非?？斓?。截至目前，IBI306 三項(xiàng)主要關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究均已完成且均順利達(dá)到主要研究終點(diǎn)，其中 CREDIT-2 研究（治療雜合子型家族性高膽固醇血癥 [HeFH]）已于 2021 年 8 月達(dá)到臨床終點(diǎn)。信達(dá)生物計(jì)劃就遞交 IBI306 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）進(jìn)行溝通。

對(duì)于降血脂市場(chǎng)的覬覦，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，是對(duì)他汀為王時(shí)代最具威脅的挑戰(zhàn)。目前已上市的PCSK9抑制劑，作為降低血脂和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的二三線治療方案已經(jīng)比較可靠，但他汀類藥物憑借極其充分的臨床證據(jù)，仍是降脂治療的基石，具有不可替代的地位，這也意味著在跑贏眾多同類競(jìng)爭(zhēng)者后，上市后，PCSK9抑制劑的重點(diǎn)市場(chǎng)還是作為他汀類藥物的補(bǔ)充或針對(duì)他汀不耐受患者。并且單單只看PCSK9抑制劑賽道，一眾國(guó)外大型藥企也先后布局并有產(chǎn)品獲批上市，而相較于口服他汀藥物來(lái)說(shuō)，如若不能解決患者依從性問(wèn)題，將導(dǎo)致整個(gè)賽道估值不如預(yù)期，接下來(lái)匯總PCSK9值得梳理的賣點(diǎn)，以饗讀者。

——PCSK9 有望實(shí)現(xiàn)口服長(zhǎng)效——

2019年11月，諾華97億美元收購(gòu)The Medicine Company，獲得其靶向PCSK9的RNAi療法Inclisiran。Inclisiran的三期臨床順利完成，藥效與PCSK9抗體相當(dāng)，但重要的是，Inclisiran僅需每半年給藥一次。

2021年5月，Science Translational Medicine發(fā)表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反義寡核苷酸（ASO）藥物AZD8233的研究文章。AZD8233目前處于二期臨床研究階段，或?qū)?shí)現(xiàn)PCSK9靶點(diǎn)藥物的口服給藥。

口服藥物和半年一次都不是PCSK9的重點(diǎn)，2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Beam Therapeutics科學(xué)家合作發(fā)表的研究文章，通過(guò)CRISPR體內(nèi)基因編輯，可以實(shí)現(xiàn)一次給藥終生有效的目標(biāo)。

本文中研究人員通過(guò)LNP遞送到肝臟，一次給藥可以有效敲除肝臟PCSK9的表達(dá)，有效性可以終生維持。（以上內(nèi)容摘自Armstrong 公號(hào)，并下載原文研讀確證過(guò)）實(shí)現(xiàn)了飽受詬病的服用方式，特別如若真正實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效控制的話，PCSK9將真正能與他汀一戰(zhàn)。

——PCSK9 與 PD-1的協(xié)同抗腫瘤可能——

以PD-(L)1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功，開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的時(shí)代，也在逐步改寫(xiě)各個(gè)癌種的治療方案，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑只能使10%-30%的患者治療后長(zhǎng)期生存率獲益，大多數(shù)癌癥患者仍然無(wú)效。因此，如何提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的普遍適用性，已成為癌癥免疫治療領(lǐng)域最熱門(mén)的研究方向。?

來(lái)源：Nature

2020年11月11日，發(fā)表于《Nature》雜志上的一項(xiàng)研究，讓同樣研究火熱的PCSK9與PD-1聯(lián)系在一起。來(lái)自杜克大學(xué)、中山大學(xué)、上海交大、復(fù)旦大學(xué)等單位合作的一篇文章，揭示了PCSK9（抑制調(diào)控膽固醇代謝的關(guān)鍵蛋白）對(duì)腫瘤免疫治療的潛力，能夠有效提高腫瘤對(duì)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)。

來(lái)源：Nature

研究結(jié)果表明，抑制PCSK9是增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的一種有前途的方法。中和PCSK9可能能夠促進(jìn)T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)，從而使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療更敏感。該研究為未來(lái)在癌癥患者中開(kāi)展調(diào)查“PCSK9抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”這種聯(lián)合治療策略的臨床試驗(yàn)提供了令人信服的理論依據(jù)。

?——PCSK9 抑制劑的市場(chǎng)潛力——

對(duì)于降血脂市場(chǎng)的覬覦，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，是對(duì)他汀為王時(shí)代最具威脅的挑戰(zhàn)。目前已上市的PCSK9抑制劑，作為降低血脂和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的二三線治療方案已經(jīng)比較可靠，但他汀類藥物憑借極其充分的臨床證據(jù)，仍是降脂治療的基石，具有不可替代的地位，這也意味著在跑贏眾多同類競(jìng)爭(zhēng)者后，上市后，PCSK9抑制劑的重點(diǎn)市場(chǎng)還是作為他汀類藥物的補(bǔ)充或針對(duì)他汀不耐受患者。

根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》及弗若斯特沙利文行研報(bào)告分析來(lái)看，中國(guó)高膽固醇血脂市場(chǎng)未來(lái)增長(zhǎng)規(guī)模可期。

中國(guó)的高膽固醇血癥患病率從2014年的69.8百萬(wàn)人增至2018年的82.6百萬(wàn)人，預(yù)期2030年將達(dá)到116.7百萬(wàn)人。

PCSK9抑制劑的其中一種主要目標(biāo)適應(yīng)癥為高膽固醇血癥。這一適應(yīng)癥人群，他汀的口服方便及多年宣教，特別是集采后的進(jìn)一步降價(jià)，讓他汀在該領(lǐng)域的龍頭地位，仍然不可撼動(dòng)。所以，中國(guó)PCSK9抑制劑所針對(duì)的市場(chǎng)，最精確的估測(cè)，應(yīng)該是根據(jù)對(duì)他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者的數(shù)量得出。上圖說(shuō)明中國(guó)高膽固醇血癥的過(guò)往和預(yù)計(jì)患病率預(yù)計(jì)2023年中國(guó)PCSK9市場(chǎng)將增長(zhǎng)至149.5百萬(wàn)美元，從2019年到2023年的復(fù)合年均增長(zhǎng)率為139.7%，到2030年將進(jìn)一步增至13億美元，從2023年到2030年的復(fù)合年均增長(zhǎng)率為36.9%。

足夠有前景誘惑力的市場(chǎng)，自然競(jìng)爭(zhēng)者眾。在梳理主要的競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)前，首先，我們來(lái)看下PCSK9結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制。

——PCSK9 的廬山真面目——

PCSK9 的晶體結(jié)構(gòu)

PCSK9是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，在健康人體中，LDL-R與LDL-C結(jié)合后形成復(fù)合物，并由網(wǎng)格細(xì)胞胞吞入肝細(xì)胞內(nèi)，二者解離后LDL-R重新回到肝細(xì)胞表面。PCSK9與LDL-C競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合肝細(xì)胞表面LDL-R，與之相互作用形成的PCSK9/LDL-R復(fù)合物進(jìn)入肝細(xì)胞到達(dá)溶酶體降解LDL-R，防止LDL-R再循環(huán)到肝細(xì)胞膜表面。如此可以降低肝細(xì)胞表面的LDL-R，使得肝臟清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。針對(duì)于PCSK9靶點(diǎn)的抑制劑，就自然成為降低LDL-C水平的利器。

——研發(fā)種類——

目前主要的在研類型有單抗類、干擾小RNA類、反義寡核苷酸類、小分子類，從臨床試驗(yàn)申請(qǐng)情況來(lái)看，主要以單抗為主。

目前，已有兩款藥物獲批上市，分別是Alirocumab和Evolocumab，兩者都是完全人源化的單克隆抗體，能夠結(jié)合血漿中的游離PCSK9，促進(jìn)其降解。于是血漿中能與LDL-R結(jié)合的游離PCSK9減少，使再循環(huán)到肝細(xì)胞表面的LDL-R更多。其直接結(jié)果是，肝臟能夠從循環(huán)中清除更多的LDL-C，降低血漿LDL-C水平。

——在研項(xiàng)目——

除了獲批上市的 依洛尤單抗（evolocumab）和阿利西尤單抗（alirocumab），目前全球有多款PCSK9靶向藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段。國(guó)內(nèi)有多家公司的項(xiàng)目處于II/III期臨床，如君實(shí)生物的ongericimab（抗體）、信達(dá)生物的tafolecimab（抗體）、康融東方的ebronucimab（抗體）、西威埃醫(yī)藥的CVI-LM001（小分子）、恒瑞醫(yī)藥的SHR1209（抗體）。