2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計課程：多次直播，含孟德爾隨機(jī)化方法? ??

病例對照研究”的文章很難在頂級醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表。

病例對照研究是醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行病因推斷的重要方法。它在醫(yī)學(xué)研究中，將研究對象分為病例組/ 對照組（更廣泛來說是，陽性組/陰性組） ，比較發(fā)病/陽性事件發(fā)生前接觸某暴露因素的狀況，比較暴露水平的差異性，初步分析暴露因素與陽性事件之間的因果關(guān)系。

比如，歷史上最有名的一個病例對照研究是，英國著名流行病學(xué)家Hill爵士在20世紀(jì)40年代發(fā)起的吸煙與肺癌的研究，他通過比較肺癌患者和非肺癌患者的過去的吸煙狀況，發(fā)現(xiàn)肺癌患者吸煙比例遠(yuǎn)高于正常的人群，因此證明了吸煙（暴露因素）與肺癌（陽性事件）的因果關(guān)系。

但是病例對照研究存在著很多缺陷，導(dǎo)致這類研究的因果推斷結(jié)論不那么可靠。

主要的問題有三點：（1）病例對照研究存在著回憶偏倚? （2）病例對照研究的暴露因素與結(jié)局的發(fā)生時間在順序上可能無法厘清，可能會出現(xiàn)因果顛倒（先發(fā)生結(jié)果，再出現(xiàn)原因） ；（3）暴露因素與結(jié)局的關(guān)系可能存在著干擾因素，很多人把干擾因素直接認(rèn)定為混雜因素，通過回歸分析來控制。但實際上，很多干擾因素可能是中介變量，但病例對照研究很難區(qū)別中介還是混雜。

今天我要說的是12月初發(fā)表在BMJ的雜志的論文，它用一張圖，成功地理清了暴露因素與結(jié)局、暴露因素與干擾因素的關(guān)系，當(dāng)然最終贏得了審稿人的認(rèn)可！

好，進(jìn)入正題吧。

論文的概況與統(tǒng)計方法

四大醫(yī)學(xué)頂級醫(yī)學(xué)期刊之一的BMJ發(fā)表過一篇病例對照研究?：“出生缺陷患者的癌癥風(fēng)險：基于北歐兒童、青少年和成人的病例對照大型研究” 。該研究就是研究“癌癥----出生缺陷”兩個變量的關(guān)系。

為了探討出生缺陷與癌癥發(fā)生之間的聯(lián)系，該研究收集了四個北歐國家、總共62295例癌癥病例和724542例對照樣本的出生缺陷和癌癥診斷信息，以兒童、青少年和成人 (0~46歲) 為研究對象評估出生缺陷與癌癥類型的關(guān)系，癌癥發(fā)生風(fēng)險是否隨出生缺陷的數(shù)量而改變，并評估這些聯(lián)系是否會持續(xù)到成年。

點評：這篇文章能發(fā)表，大樣本量是關(guān)鍵的原因之一。

統(tǒng)計分析方法

對于病例對照研究，logistic回歸是不二選擇，同時計算OR值；由于癌癥發(fā)生率很低，因此這里的OR值幾乎等同于RR值。

論文的分析結(jié)果

（1）癌癥患者的出生缺陷發(fā)生情況

本研究收集了四個北歐國家 (丹麥、芬蘭、挪威和瑞典) 1967至2014年間所有活產(chǎn)兒信息 (出生情況及出生缺陷信息等)、1943年以來的癌癥患者信息 (Table 1)。總研究人數(shù)為62,295例癌癥患者 (其中2160例患有嚴(yán)重出生缺陷，占3.5%)，724542例對照樣本 (其中15,826例患有嚴(yán)重出生缺陷，占2.2%)。

摘要：癌癥患者，出生缺陷比例3.5%；對照組，出生缺陷比例2.2%，差別顯著。

（2）出生缺陷患者患癌癥的總體風(fēng)險

與沒有嚴(yán)重出生缺陷的人相比，有嚴(yán)重出生缺陷的人總體患癌風(fēng)險增加 (OR=1.74)。

患有嚴(yán)重出生缺陷的人群中，染色體異?；颊叩幕及╋L(fēng)險最高 (OR=5.53)，遺傳綜合征/微缺失綜合征患者 (OR=5.44)、非染色體異常出生缺陷患者的癌癥風(fēng)險也較高 (OR=1.54)。此外，還觀察到患有眼睛、消化系統(tǒng)、泌尿器官、心臟、生殖器和四肢先天缺陷的人患癌癥的風(fēng)險增加。

（3）出生缺陷患者患特定癌癥的風(fēng)險

◆與沒有嚴(yán)重出生缺陷的人相比，非染色體異常出生缺陷的人群患泌尿器官癌 (主要是腎癌，OR=2.7)、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)癌 (OR=2.4)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌 (OR=2.3) 的相對風(fēng)險最高。

◆?染色體異常人群患淋巴組織癌和造血組織癌的風(fēng)險增加，其中急性髓系白血病的風(fēng)險最高 (OR=88)。

那幅圖來了

那么，大家要那幅圖是怎么回事？其實，很多人采用logistic回歸開展病例對照研究，一般是多因素logistic回歸，而且最常見的方法是“先單因素后多因素”---先單因素logistic回歸，將P值<0.2或者P<0.05的挑選出來，和出生缺陷一起開展多因素回歸，探討出生缺陷和癌癥發(fā)生的關(guān)系。logistic回歸分析中，除了缺失缺陷之外，其它的自變量可能是干擾因素，一般我們?nèi)苏J(rèn)為是混雜因素。現(xiàn)在用logistic回歸控制了混雜因素，似乎結(jié)果相對可靠。

對不對？諸位一直以來，可能就是這么干的！

來~~~~來個笑容

實際上，大家很多時候，忽視了一個重要的概念--中介變量，并在回歸中錯誤地把它認(rèn)為是混雜因素，并把它納入回歸分析中。
我在這里想告訴大家，回歸分析時，千萬記住一句話：回歸分析，混雜變量一定要納入模型，中介變量，一般不要納入模型。
在本病例對照研究，干擾因素中，既有干擾因素又有混雜因素。比如：混雜因素包括母親年齡、是否吸煙、是否試管嬰兒；而中介變量，則包括出生體重，早產(chǎn)等。
所以作者也說：我們不把中介變量納入到回歸分析中。

那么問題就來了，如何篩選混雜變量納入模型呢？

詳情請點擊下方：

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwOTYyMDY3OQ==&mid=2650407241&idx=1&sn=53920405b39a91d8b7d34978a1996f0b&chksm=83527ce1b425f5f7199254d606e65bc4d9eae21c99446346a4aa083eefab0798d008512fe509&token=1814709572&lang=zh_CN#rd