對(duì)于普米斯生物一直是重點(diǎn)關(guān)注的企業(yè)，雙抗領(lǐng)域的潛在競爭者，又是劉曉林博士創(chuàng)業(yè)的企業(yè)，自然創(chuàng)業(yè)伊始就自帶光芒。此次被外界所熟知是因?yàn)榕c德國企業(yè)BioNtech的戰(zhàn)略合作。翻看了既往寫的很多文章，里面有涉及到BioNtech，也想勾勒出這家企業(yè)的布局。

攜手普米斯生物

2023年7月20日，普米斯生物（簡稱“普米斯”）宣布與BioNTech達(dá)成戰(zhàn)略研究合作、項(xiàng)目引進(jìn)選擇以及全球許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，BioNTech將獲得普米斯用于治療惡性腫瘤的一款臨床前研究階段雙特異性抗體和一款臨床研究階段單克隆抗體的全球獨(dú)家選擇權(quán)。此外，普米斯將多個(gè)在研臨床前納米抗體項(xiàng)目專屬授權(quán)給BioNTech，并根據(jù)其需求提供指定靶向納米抗體開發(fā)服務(wù)。

相應(yīng)地，普米斯將獲得BioNTech提供的預(yù)付款，并在BioNTech選定臨床前研究階段雙特異性抗體后獲得臨床研究、注冊(cè)和商業(yè)里程碑付款以及單位數(shù)的分級(jí)銷售提成。

巧合的是，普米斯生物技術(shù)的英文為BIOTHEUS與BioNTech有著異曲同工之妙。本人也密切關(guān)注普米斯生物的pipeline。

抗體產(chǎn)品管線

基因治療/細(xì)胞治療產(chǎn)品管線

上述的抗體類產(chǎn)品管線多聚焦在雙抗賽道，比較關(guān)注的是4-1BB+CLDN18.2（PM1032）這款，其他的靶點(diǎn)組合想像空間相對(duì)較少。而EGFR+cMET（PM1080）這款產(chǎn)品還在早期階段，強(qiáng)生的EGFR+cMET（Amivantamab?）已經(jīng)依托I期臨床數(shù)據(jù)獲批上市，逆襲超越是很難的。更何況追蹤到阿斯利康已經(jīng)開始布局雙抗ADC：EGFR/c-Met ADC。

阿斯利康布局EGFR/c-Met ADC，對(duì)標(biāo)強(qiáng)生埃萬妥單抗

2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 國內(nèi)申報(bào)臨床（受理號(hào)：JXSL2300048）。

AZD9592 為阿斯利康基于自有 ADC 平臺(tái)開發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問題。

對(duì)于抗體類產(chǎn)品線的擴(kuò)充，不僅局限于雙抗，也關(guān)注到潛在創(chuàng)新單抗，例如CTLA-4單抗。

攜手昂科免疫

2023年3月20日，BioNtech宣布與OncoC4（昂科免疫）達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)后者的新一代CTLA-4抗體ONC-392。根據(jù)協(xié)議，BioNtech支付2億美元預(yù)付款，以及里程碑金額和雙位數(shù)比例的銷售分成。

ONC-392是新一代抗CTLA-4單克隆抗體，它通過獨(dú)特的機(jī)制使CTLA-4在胞內(nèi)外循環(huán)而不是降解CTLA-4分子，從而減少CTLA-4耗竭引起的免疫療法相關(guān)毒性，同時(shí)增強(qiáng)其治療有效性。

攜手映恩生物

2023年4月3日，BioNTech宣布與映恩生物達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)后者兩款A(yù)DC新藥的大中華區(qū)外全球權(quán)益。BioNtech將支付1.7億美元預(yù)付款、超15億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。

映恩生物產(chǎn)品管線

兩款藥物分別為DB-1303與DB-1313，DB-1303為映恩生物自主研發(fā)的HER2 ADC，目前正在II期臨床。另一款A(yù)DC DB-1313的靶點(diǎn)尚未公開。

看來，火熱的ADC賽道，也是眾多企業(yè)期望有所布局的領(lǐng)域。攜手合作國內(nèi)Biotech企業(yè)，也足見ADC領(lǐng)域國內(nèi)有些企業(yè)技術(shù)是國際有所認(rèn)可的。

攜手再生元

2022年3月8日，BioNTech宣布擴(kuò)大與再生元的戰(zhàn)略合作，以推進(jìn)公司的重磅產(chǎn)品BNT116（mRNA疫苗）與Libtayo (西米普利單抗, PD-1單抗)?的聯(lián)合方案，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效探索。

上一次兩家企業(yè)的合作可以追溯到2020年7月31日，BNT111（mRNA疫苗）與Libtayo聯(lián)合方案用于黑色素瘤的研究探索。此次是進(jìn)一步擴(kuò)大合作，布局的還是全球發(fā)病率高的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，足見BioNTech公司對(duì)于其研發(fā)的mRNA疫苗聯(lián)用免疫療法的信心。

由此可見，mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合PD-(L)單抗的研究方案，正在臨床中快速推進(jìn)。

接下來，我們具體看下不同組合方案目前披露的有效性數(shù)據(jù)和作用機(jī)制。

BNT111

BNT111為BioNTech進(jìn)度最快的研發(fā)管線，適應(yīng)癥為晚期黑色素瘤。BNT111是一款編碼NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4種腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗，遞送載體為脂質(zhì)體（liposomal，LPX），通過靜脈注射的方式輸入病人體內(nèi)。

來自Sahin et al, Nature 2020

劑量遞增1期臨床試驗(yàn)(Lipo-MERIT試驗(yàn)，NCT02410733)，共入組了56名患者，其中30名患者接受BNT111單獨(dú)治療，26名患者接受BNT111與PD-1單抗的聯(lián)合治療。

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來自Sahin et al, Nature 2020

聯(lián)合治療組有6例患者CR，2例SD，9例PD，優(yōu)于BNT111單藥組。另外，數(shù)據(jù)顯示BNT111疫苗安全性良好。最常見的副作用為輕微至中等程度的發(fā)熱和感到寒冷，但通常在接受治療后的24小時(shí)內(nèi)即可緩解。

來自Sahin et al, Nature 2020

至于為何聯(lián)用組療效要顯著優(yōu)于單藥組，研究人員進(jìn)一步使用了IFN-γ ELISpot技術(shù)對(duì)患者體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞識(shí)別抗原的能力進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的T細(xì)胞在疫苗輸注之后至少獲得了特異性識(shí)別NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一種抗原的能力。由此，BNT111聯(lián)用PD-1單抗，能夠有效激活免疫細(xì)胞。

——起底BioNTech公司——

BioNTech公司主要起家于與輝瑞公司合作研發(fā)的P藥的大賣特賣才有如此豪氣全球買買買。

Paxlovid

早在2002年，為了應(yīng)對(duì)SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實(shí)驗(yàn)中，它能夠強(qiáng)力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個(gè)氨基酸組成，可進(jìn)一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關(guān)復(fù)制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，兩個(gè)單體相互作用形成包含底物結(jié)合位點(diǎn)的口袋結(jié)構(gòu)。活性中心位于結(jié)構(gòu)域I和II之間的縫隙中，催化位點(diǎn)為145位的Cys和41位的His。

SARS-CoV-2 Mpro的三維結(jié)構(gòu)?

SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點(diǎn)上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對(duì)新冠病毒的3CL蛋白酶具有強(qiáng)力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動(dòng)Paxlovid進(jìn)入臨床。2023年3月27日，BioNTech公布了其2022年全年?duì)I收為187 億美元，幾乎全部來自疫苗銷售。但BioNTech表明，2023年新冠疫苗銷售額預(yù)計(jì)“大幅下降”，下降幅度約為70%。

20條在研管線中，16款產(chǎn)品布局在腫瘤領(lǐng)域，4款為傳染病疫苗。預(yù)計(jì)最快3年后，其公司首款腫瘤學(xué)產(chǎn)品有望上市。

BioNTech管線 來源：BioNTech官網(wǎng)

無論如何，不管怎么來的錢，全球布局中能夠選中國產(chǎn)企業(yè)的在研產(chǎn)品，也側(cè)方面驗(yàn)證了國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的實(shí)力，也在此祝福真正創(chuàng)新型企業(yè)能夠獲得時(shí)代的獎(jiǎng)賞。