前言

前兩篇（白話“清潔驗(yàn)證” 第一篇； 第二篇）已經(jīng)將清潔驗(yàn)證的第一階段和第二階段講完了，今天我們來講一下清潔驗(yàn)證的最后一個階段——持續(xù)清潔確認(rèn)。

一、持續(xù)清潔確認(rèn)

清潔驗(yàn)證/確認(rèn)活動完成后，是否就可以不再進(jìn)行污染物監(jiān)測了呢？

答案是No，在EMA和PIC/S的HBEL問答中，其中有個問題：

Q7：清潔驗(yàn)證完成之后，共用設(shè)施中的設(shè)備更換產(chǎn)品時是否需要進(jìn)行分析檢測？

A：除非有穩(wěn)健的質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）書面流程，否則每次更換產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行分析檢測。

流程應(yīng)至少考慮以下各點(diǎn)：

• 清潔工藝的可重復(fù)性（手工清潔一般認(rèn)為比自動清潔的可重復(fù)性更差）；

• 產(chǎn)品的危害性；

• 是否可依賴目視檢查確定設(shè)備由 HBEL 所論證的殘留限度的清潔度

更何況，連續(xù)3批的清潔驗(yàn)證并不能證明清潔方法的重復(fù)性，舉個例子，如果我們的合格標(biāo)準(zhǔn)是10mg/ml，我的3次清潔驗(yàn)證結(jié)果分別是1mg/ml，2mg/ml和9mg/ml，這樣的驗(yàn)證數(shù)據(jù)實(shí)際上并不能證明下一次清潔效果的重復(fù)性。所以我們應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險的角度來制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?/p>

在EMA和PIC/S的問答中，其給出了風(fēng)險評估的考慮點(diǎn)：

• 清潔工藝的可重復(fù)性（手工清潔一般認(rèn)為比自動清潔的可重復(fù)性更差）——可能性；

• 產(chǎn)品的危害性——嚴(yán)重性；

• 是否可依賴目視檢查確定設(shè)備由 HBEL 所論證的殘留限度的清潔度——可檢測性。

我們結(jié)合EMA的相關(guān)指南要求，確認(rèn)這也是一個嚴(yán)重性、可能性和可檢測性的組合，當(dāng)所有的組合都是低風(fēng)險的時候，方可不進(jìn)行分析檢測。

所以，原則上清潔驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證是類似的，應(yīng)使用控制圖和CPK、PPK等統(tǒng)計學(xué)工具來進(jìn)行清潔殘留檢測的趨勢分析，并結(jié)合風(fēng)險評估來確認(rèn)后續(xù)的控制策略。

在Pharmaceutical online發(fā)布的21世紀(jì)清潔驗(yàn)證的套系文章中，其給出了一種基于PIC/S指南的控制策略，供大家參考。但是在這個案例中，請并未加入目視可檢測性的打分，各位讀者可基于這個模型來進(jìn)行優(yōu)化，并確認(rèn)適合本企業(yè)的持續(xù)清潔確認(rèn)策略。

1.案例研究

風(fēng)險的定義：嚴(yán)重性和可能性的組合：

風(fēng)險 = f（損害的嚴(yán)重度，該損害的發(fā)生概率）

對于清潔驗(yàn)證來講，風(fēng)險公式發(fā)生下列轉(zhuǎn)化：

風(fēng)險 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）

不同的ADE/PDE（HBEL）代表著不同藥物暴露的嚴(yán)重程度。

舉個例子，A品種：ADE/PDE=10μg/day B品種：ADE/PDE=10000μg/day

毫無疑問：在嚴(yán)重性方面，A產(chǎn)品＞B產(chǎn)品。但是由于ADE/PDE值在幾個數(shù)量級上變化，很難直接進(jìn)行比較和運(yùn)算。

所以為了便于比較，我們可以用與pH相似的方式將數(shù)值轉(zhuǎn)換為對數(shù)標(biāo)度。通過將ADE/PDE值轉(zhuǎn)換為單位g/day，取其負(fù)對數(shù)，可生成連續(xù)毒性量表，如下表所示。

* 需注意：在這個表中，數(shù)值越大，毒性越高，但是按照此表格分析，也會存在毒性評分高于10或低于0的情況。

風(fēng)險 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）

暴露概率代表清潔保證的能力，是否能夠有效的保證清潔水平。這里我們使用統(tǒng)計學(xué)的術(shù)語——清潔工藝能力指數(shù)Cpu。

Cp及Cpu相應(yīng)公式詳見下表：

Cpu這里也需要進(jìn)行一步轉(zhuǎn)化，是數(shù)據(jù)更加具體化：

我們可以基于嚴(yán)重性（ADE/PDE轉(zhuǎn)化值）和可能性（工藝的穩(wěn)定程度Cpu）來進(jìn)行打分，并確認(rèn)控制策略。需要注意的是，清潔驗(yàn)證的風(fēng)險評估打分不是簡單的嚴(yán)重性得分?可能性得分，或者嚴(yán)重性得分＋可能性得分。

在下表中，我們使用了傳統(tǒng)的S（嚴(yán)重性）和O（可能性）相乘的方式，得到了2組評分一樣的數(shù)據(jù)，但是很明顯，藥物2的殘留影響比藥物1大得多，雖然藥物1的毒性很低，但是高達(dá)9的Cpu的數(shù)值證明了其清潔工藝的不可靠性。

所以，RPN打分的一個改進(jìn)建議是將S（嚴(yán)重性）和O（可能性）單獨(dú)評分，不根據(jù)最終的RPN來進(jìn)行風(fēng)險的評價。

下表是持續(xù)清潔確認(rèn)的控制策略：

在該控制策略中，其并未引入可檢測性的控制標(biāo)準(zhǔn)，參照EMA和PIC/S的指南要求，我們可以將此表進(jìn)行優(yōu)化，增加可檢測性一項，用于指導(dǎo)自己企業(yè)的持續(xù)清潔確認(rèn)。

二、總結(jié)：

清潔驗(yàn)證自來是審計檢查的重點(diǎn)關(guān)注項目，因?yàn)闊o論工藝多么穩(wěn)定，如果在污染和交叉污染方面存在問題，都會導(dǎo)致產(chǎn)品被“摻假”，因此如何科學(xué)合理的進(jìn)行清潔驗(yàn)證的管理是每個企業(yè)需要解決的問題。

從最初的連續(xù)3批清潔驗(yàn)證檢測合格，到后期的定期進(jìn)行清潔確認(rèn)來監(jiān)測方法有效性（在2013年，作者所在的公司在過MHRA的時候，就被審計官要求在1個驗(yàn)證周期內(nèi)要進(jìn)行頻繁的定期檢測來確認(rèn)清潔方法的有效性），以及最后的持續(xù)清潔確認(rèn)，清潔驗(yàn)證的理念一致在不斷的進(jìn)步，這也要求大家要跟著時代的角度，制定越來越完善、越來越科學(xué)的控制策略。

本系列文章分為3個部分對清潔工藝的開發(fā)和設(shè)計、清潔驗(yàn)證/確認(rèn)以及持續(xù)清潔確認(rèn)進(jìn)行了科學(xué)分析和案例講解，希望通過“拋磚引玉”，促進(jìn)大家清潔驗(yàn)證水平的提高。

聲明：文章轉(zhuǎn)載于【注冊圈】，作者【雪神】，文章版權(quán)歸原作者所有，本文僅做轉(zhuǎn)載分享~