?CADD(Computer Aided Drug Design):計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對(duì)這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計(jì)算機(jī)的模擬、計(jì)算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的相互作用，考察藥物與靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)、性質(zhì)互補(bǔ)等，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。它是設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法，CADD的應(yīng)用，包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）、基于配體的藥物設(shè)計(jì)（LBDD）、高通量虛擬篩選（HTVS）等技術(shù)，突破了傳統(tǒng)的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)模式，極大地促進(jìn)了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。特別是在食品、生物、化學(xué)、醫(yī)藥、植物、疾病方面應(yīng)用廣泛！靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確證是現(xiàn)代新藥研發(fā)的第一步，也是新藥創(chuàng)制過程中的瓶頸之一。CADD的應(yīng)用可以加快靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的速度，提高靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確度，從而推進(jìn)新藥研發(fā)。

? ?AIDD（AI Drug Discovery & Design）：是近年來非常火熱的技術(shù)應(yīng)用，且已經(jīng)介入到新藥設(shè)計(jì)到研發(fā)的大部分環(huán)節(jié)當(dāng)中，為新藥發(fā)現(xiàn)與開發(fā)帶來了極大的助力。隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的積累和人工智能技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用AI技術(shù)并結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)也不斷推動(dòng)著創(chuàng)新藥物的發(fā)展。在新型冠狀病毒的治療方案中，通過一系列計(jì)算機(jī)輔助藥物生物計(jì)算的方法發(fā)現(xiàn)一大類藥物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，為治療新冠提供了新思路。傾向于機(jī)器對(duì)數(shù)據(jù)庫信息的自我學(xué)習(xí)，可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和學(xué)習(xí)，一定程度上避免了化合物設(shè)計(jì)過程中的試錯(cuò)路徑，同時(shí)還會(huì)帶來很多全新的結(jié)構(gòu)，為藥物發(fā)現(xiàn)打破常規(guī)的結(jié)構(gòu)壁壘。

?? ?代謝組學(xué)是對(duì)某一生物或細(xì)胞在一特定生理時(shí)期內(nèi)所有代謝產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行定性定量分析的學(xué)科，被廣泛用于揭示小分子與生理病理效應(yīng)間的關(guān)系。目前，代謝組學(xué)已經(jīng)被應(yīng)用于藥物開發(fā)的各個(gè)階段（如藥物靶標(biāo)識(shí)別、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、藥物代謝分析、藥物響應(yīng)和耐藥研究等）?；诖x組學(xué)的高性價(jià)比特性，它被藥學(xué)領(lǐng)域的研究者給予了厚望，有望加速新藥開發(fā)的進(jìn)程。然而，代謝組領(lǐng)域還面臨著嚴(yán)重的信號(hào)處理與數(shù)據(jù)分析問題，對(duì)其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)。為了有效消除由環(huán)境、儀器和生物因素所引入的不良信號(hào)波動(dòng)，就需要開發(fā)針對(duì)代謝組信號(hào)系統(tǒng)優(yōu)化的新方法，為不同組學(xué)研究量身定制最優(yōu)的數(shù)據(jù)分析策略。

一：CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

第一天上午

背景與理論知識(shí)以及工具準(zhǔn)備

1.PDB數(shù)據(jù)庫的介紹和使用

1.1數(shù)據(jù)庫簡介

1.2靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)查詢與選取

1.3靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)序列下載

1.4靶點(diǎn)蛋白的下載與預(yù)處理

1.5批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

2.Pymol的介紹與使用

2.1軟件基本操作及基本知識(shí)介紹

2.2蛋白質(zhì)-配體相互作用圖解

2.3蛋白-配體小分子表面圖、靜電勢表示

2.4蛋白-配體結(jié)構(gòu)疊加與比對(duì)

2.5繪制相互作用力

3.notepad的介紹和使用

3.1 優(yōu)勢及主要功能介紹

3.2 界面和基本操作介紹

3.3插件安裝使用

下午

一般的蛋白-配體分子對(duì)接講解

1.對(duì)接的相關(guān)理論介紹

1.1分子對(duì)接的概念及基本原理

1.2分子對(duì)接的基本方法

1.3分子對(duì)接的常用軟件

1.4分子對(duì)接的一般流程

2.常規(guī)的蛋白-配體對(duì)接

2.1收集受體與配體分子

2.2復(fù)合體預(yù)構(gòu)象的處理

2.3準(zhǔn)備受體、配體分子

2.4蛋白-配體對(duì)接

2.5對(duì)接結(jié)果的分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點(diǎn)及相關(guān)抑制劑為例

第二天

虛擬篩選

1.小分子數(shù)據(jù)庫的介紹與下載

2.相關(guān)程序的介紹

2.1 openbabel的介紹和使用

2.2 chemdraw的介紹與使用

3.虛擬篩選的前處理

4.虛擬篩選的流程及實(shí)戰(zhàn)演示

案例：篩選新冠病毒主蛋白酶抑制劑

5.結(jié)果分析與作圖

6.藥物ADME預(yù)測

6.1ADME概念介紹

6.2預(yù)測相關(guān)網(wǎng)站及軟件介紹

6.3預(yù)測結(jié)果的分析

第三天

拓展對(duì)接的使用方法

1.蛋白-蛋白對(duì)接

1.1蛋白-蛋白對(duì)接的應(yīng)用場景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3目標(biāo)蛋白的收集以及預(yù)處理

1.4使用算例進(jìn)行運(yùn)算

1.5關(guān)鍵殘基的預(yù)設(shè)

1.6結(jié)果的獲取與文件類型

1.7結(jié)果的分析

以目前火熱的靶點(diǎn)PD-1/PD-L1等為例。

2.涉及金屬酶蛋白的對(duì)接

2.1 金屬酶蛋白-配體的背景介紹

2.2蛋白與配體分子的收集與預(yù)處理

2.3金屬離子的處理

2.4金屬輔酶蛋白-配體的對(duì)接

2.5結(jié)果分析

以人類法尼基轉(zhuǎn)移酶及其抑制劑為例

3.蛋白-多糖分子對(duì)接

4.1蛋白-多糖相互作用

4.2對(duì)接處理的要點(diǎn)

4.3蛋白-多糖分子對(duì)接的流程

4.4蛋白-多糖分子對(duì)接

4.5相關(guān)結(jié)果分析

以α-糖苷轉(zhuǎn)移酶和多糖分子對(duì)接為例

5.核酸-小分子對(duì)接

5.1核酸-小分子的應(yīng)用現(xiàn)狀

5.2相關(guān)的程序介紹

5.3核酸-小分子的結(jié)合種類

5.4核酸-小分子對(duì)接

5.5相關(guān)結(jié)果的分析

以人端粒g -四鏈和配體分子對(duì)接為例。

操作流程介紹及實(shí)戰(zhàn)演示

第四天

拓展對(duì)接的使用方法

1.柔性對(duì)接

1.1柔性對(duì)接的使用場景介紹

1.2柔性對(duì)接的優(yōu)勢

1.3蛋白-配體的柔性對(duì)接

重點(diǎn)：柔性殘基的設(shè)置方法

1.4相關(guān)結(jié)果的分析

以周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）與配體1CK為例

2.共價(jià)對(duì)接

2.1兩種共價(jià)對(duì)接方法的介紹

2.1.1柔性側(cè)鏈法

2.1.2兩點(diǎn)吸引子法

2.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

2.3共價(jià)藥物分子與靶蛋白的共價(jià)對(duì)接

2.4結(jié)果的對(duì)比

以目前火熱的新冠共價(jià)藥物為例。

3.蛋白-水合對(duì)接

3.1水合作用在蛋白-配體相互作用中的意義及方法介紹

3.2蛋白和配體的收集以及預(yù)處理

3.3對(duì)接相關(guān)參數(shù)的準(zhǔn)備

重點(diǎn)：水分子的加入和處理

3.4蛋白-水分子-配體對(duì)接

3.5結(jié)果分析

以乙酰膽堿結(jié)合蛋白(AChBP)與尼古丁復(fù)合物為例

第五天

分子動(dòng)力學(xué)模擬（linux與gromacs使用安裝）

1. linux系統(tǒng)的介紹和簡單使用

1.1 linux常用命令行

1.2 linux上的常用程序安裝

1.3 體驗(yàn)：如何在linux上進(jìn)行虛擬篩選

2.分子動(dòng)力學(xué)的理論介紹

2.1分子動(dòng)力學(xué)模擬的原理

2.2分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法及相關(guān)程序

2.3相關(guān)力場的介紹

3.gromacs使用及介紹

重點(diǎn)：主要命令及參數(shù)的介紹

4.origin介紹及使用

第六天

溶劑化分子動(dòng)力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.一般的溶劑化蛋白的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.結(jié)構(gòu)的能量最小化

4.對(duì)體系的預(yù)平衡

5.無限制的分子動(dòng)力學(xué)模擬

6.分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果展示與解讀

以水中的溶菌酶為例

第七天

蛋白-配體分子動(dòng)力學(xué)模擬的執(zhí)行

1.蛋白-配體在分子動(dòng)力學(xué)模擬的處理流程

2.蛋白晶體的準(zhǔn)備

3.蛋白-配體模擬初始構(gòu)象的準(zhǔn)備

4.配體分子力場拓?fù)湮募臏?zhǔn)備

4.1 高斯的簡要介紹

4.2 ambertool的簡要介紹

4.3生成小分子的力場參數(shù)文件

5.對(duì)復(fù)合物體系溫度和壓力分別限制的預(yù)平衡

6.無限制的分子動(dòng)力學(xué)模擬

7.分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果展示與解讀

8.軌跡后處理及分析

以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶點(diǎn)及相關(guān)抑制劑為例

部分模型案例圖片

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二：AIDD人工智能藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)

（第一天）

人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡介

機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用

工具的介紹與安裝

?1.人工智能藥物發(fā)現(xiàn)(AIDD)簡介2.機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用

1.2 環(huán)境搭建

python

anaconda

工具包

RDKit

scikit-learn

pandas

numpy

（第二天）

機(jī)器學(xué)習(xí)

機(jī)器學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)

2.1?機(jī)器學(xué)習(xí)

2.1.1 隨機(jī)森林Random Forest (RF)

2.1.2?支持向量機(jī)Support Vector Machines （SVMs）

2.1.3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

??梯度下降

??反向傳播

??隨機(jī)梯度下降

??學(xué)習(xí)率和激活函數(shù)

??卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN

??常用框架介紹

??Pytorch

??TensorFlow

2.1.4機(jī)器學(xué)習(xí)任務(wù)

??分類任務(wù)：classification

??回歸任務(wù)：regression

??聚類任務(wù)：clustering

2.1.5機(jī)器學(xué)習(xí)驗(yàn)證和評(píng)估指標(biāo)

??驗(yàn)證：K折交叉驗(yàn)證K-fold cross validation

??性能評(píng)估指標(biāo)：

??Sensitivity

??Specificity

??Accuracy

??ROC-curve

??AUC

2.2 ChEMBL數(shù)據(jù)庫介紹和使用

??compound activity measures

?IC50

?pIC50

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2.3 化合物的編碼方式及化學(xué)相似性

2.3.1 化合物編碼方式

??SMILES

??InChI

??Chebi

??分子指紋

??MACCS：Molecular ACCess System fingerprints (MACCS Keys)

??Morgan Fingerprints：Extended-Connectivity Fingerprints (ECFPs)

2.3.2 化合物的化學(xué)相似性

??Tanimoto 系數(shù)

??Dice 系數(shù)

2.4 項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)

2.4.1 Classification：基于分子指紋的化合物活性預(yù)測

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2.4.2 Clustering：基于Butina算法的分子聚類方法研究

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（第三天）

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與藥物發(fā)現(xiàn)

3.1 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

??圖卷積網(wǎng)絡(luò)?GCN

??圖注意力網(wǎng)絡(luò)?GAN

??圖同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)?GIN

??常用框架介紹

??Pytorch_Geometric

??DGL

3.2 分子毒性簡介與相關(guān)數(shù)據(jù)集介紹

??Tox21

??ToxCast

??ClinTox

3.3 項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)：基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子毒性預(yù)測

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3.4 經(jīng)典論文講解：DeepTox: Toxicity Prediction using Deep Learning

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（第四天)

（第四天）

自然語言處理與藥物發(fā)現(xiàn)

4.1 自然語言處理

??循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?RNN

??LSTM

??Seq2seq

??Transformer

??常用框架介紹：

??Pytorch

??TensorFlow

4.2 有機(jī)反應(yīng)產(chǎn)量簡介及相關(guān)數(shù)據(jù)集

4.2.1 有機(jī)反應(yīng)的表示方法

4.2.2 有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)量

4.2.3 有機(jī)反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)集 USPTO

4.3 項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)：基于Transformer的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)量預(yù)測

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4.4 經(jīng)典論文解讀：Extraction of organic chemistry grammar from unsupervised learning of chemical reactions

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(第五天)

生化代謝路徑設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)

5.1 生化數(shù)據(jù)集介紹與使用

??KEGG

??BiGG

??BioCyc

??PubChem

??Chebi

5.2 搜索方法

??基于化學(xué)計(jì)量矩陣的搜索方法

??基于逆合成的搜索方法

??基于圖結(jié)構(gòu)的搜索方法

??基于進(jìn)化算法的搜索方法

5.3 評(píng)估方法

??通量平衡分析FBA

??理論產(chǎn)量計(jì)算

??熱力學(xué)可行性分析

5.4 項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)：基于逆合成的生物代謝路

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5.5 經(jīng)典論文講解：Predicting Organic Reaction Outcomes with Weisfeiler-Lehman Network

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免費(fèi)視頻：深度學(xué)習(xí)AiphaFold2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測實(shí)例講

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的概述。

蛋白質(zhì)的組成

蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的功能

常見蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的網(wǎng)站及方法。

常用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的相關(guān)網(wǎng)站及軟件

常用網(wǎng)站及軟件的使用方法及說明

機(jī)器學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的應(yīng)用。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與小分子藥物庫獲取

機(jī)器學(xué)習(xí)加速預(yù)測小分子藥物

AlphaFold2機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測

實(shí)戰(zhàn)蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測目前最好的人工智能模型AlphaFold2。

AlphaFold2模型的獲取及安裝

AlphaFold2相關(guān)數(shù)據(jù)的獲取

AlphaFold2模型的實(shí)戰(zhàn)操作

三：機(jī)器學(xué)習(xí)與代謝組學(xué)專題課表內(nèi)容

第一天

?A1 代謝物及代謝組學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用

（1） 代謝生理功能；

（2） 代謝疾?。?/p>

（3） 非靶向與靶向代謝組學(xué)；

（4） 空間代謝組學(xué)與質(zhì)譜成像（MSI）；

（5） 代謝流與機(jī)制研究；

（6） 代謝組學(xué)與藥物和生物標(biāo)志物。

A2 代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)流程簡介

A3 色譜、質(zhì)譜硬件原理

（1） 色譜分析原理；

（2） 色譜的氣相、液相和固相；

（3） 色譜儀和色譜柱的選擇；

（4） 質(zhì)譜分析原理及動(dòng)畫演示；

（5） 正、負(fù)離子電離模式；

（6） 色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)；

（7） LC-MS 的液相系統(tǒng)

A4 代謝通路及代謝數(shù)據(jù)庫

（1） 幾種經(jīng)典代謝通路簡介；

（2） 能量代謝通路；

（3） 三大常見代謝物庫：HMDB、METLIN 和 KEGG;

（4） 代謝組學(xué)原始數(shù)據(jù)庫：Metabolomics Workbench 和Metabolights.

第二天

（3） 樣本及代謝物的運(yùn)輸與保存問題；

B2 LC-MS 數(shù)據(jù)質(zhì)控與搜庫

（1） LC-MS 實(shí)驗(yàn)過程中 QC 樣本的設(shè)置方法；

（2） LC-MS 上機(jī)過程的數(shù)據(jù)質(zhì)控監(jiān)測和分析；

（3） XCMS 軟件數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換與提峰；

B3 R 軟件基礎(chǔ)

（1） R 和 Rstudio 的安裝；

（2） Rstudio 的界面配置；

（3） R 的基本數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和語法；

（4） 下載與加載包；

（5） 函數(shù)調(diào)用和 debug；

B4 ggplot2

（1） 安裝并使用 ggplot2

（2） ggplot2 的畫圖哲學(xué)；

（3） ggplot2 的配色系統(tǒng)；

（4） ggplot2 畫組合圖和火山圖；

第三天? ?

機(jī)器學(xué)習(xí)

C1 無監(jiān)督式機(jī)器學(xué)習(xí)在代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理中的應(yīng)用

（1） 大數(shù)據(jù)處理中的降維；

（2） PCA 分析作圖；

（3） 三種常見的聚類分析：K-means、層次分析與 SOM

（4） 熱圖和 hcluster 圖的 R 語言實(shí)現(xiàn)；

C2 一組代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的降維與聚類分析的 R 演練

(1) 數(shù)據(jù)解析；

(2) 演練與操作；

C3 有監(jiān)督式機(jī)器學(xué)習(xí)在代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理中的應(yīng)用

（1） 數(shù)據(jù)用 PCA 降維處理后仍然無法找到差異怎么辦？

（2） PLS-DA 找出最可能影響差異的代謝物；

（3） VIP score 和 coef 的意義及選擇；

（4） 分類算法：支持向量機(jī)，隨機(jī)森林

C4 一組代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的分類算法實(shí)現(xiàn)的 R 演練

(1) 數(shù)據(jù)解讀；

(2) 演練與操作；?

第四天

D1 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)清洗與 R 語言進(jìn)階

（1） 代謝組學(xué)中的 t、fold-change 和響應(yīng)值；

（2） 數(shù)據(jù)清洗流程；

（3） R 語言 tidyverse

（4） R 語言正則表達(dá)式；

（5） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)過濾；

（6） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù) Scaling 原理與 R 實(shí)現(xiàn)；

（7） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的 Normalization；

（8） 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)清洗演練；

D2 在線代謝組分析網(wǎng)頁 Metaboanalyst 操作

（1） 用 R 將數(shù)據(jù)清洗成網(wǎng)頁需要的格式；

（2） 獨(dú)立組、配對(duì)組和多組的數(shù)據(jù)格式問題；

（3） Metaboanalyst 的 pipeline 和注意事項(xiàng)；

（4） Metaboanalyst 的結(jié)果查看和導(dǎo)出；

（5） Metaboanalyst 的數(shù)據(jù)編輯；

（6） 全流程演練與操作

第五天

E1 機(jī)器學(xué)習(xí)與代謝組學(xué)頂刊解讀（2-3 篇）；

（1） Nature Communication 一篇代謝組學(xué)小鼠腦組織樣本 database 類型的文獻(xiàn)；

（2） Cell 一篇代謝組學(xué)患者血液樣本的機(jī)器學(xué)習(xí)與疾病判斷的文獻(xiàn)；

（3） 1-2 篇代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)結(jié)合的文獻(xiàn)。

?E2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析部分復(fù)現(xiàn)（1 篇）

（1） 文獻(xiàn)深度解讀；

（2）?實(shí)操：從原始數(shù)據(jù)下載到圖片復(fù)現(xiàn)；

（3） 學(xué)員實(shí)操。