01、IFN-γ信號通路

γ干擾素 (IFN-γ)是可溶性二聚體細胞因子，屬于II型干擾素，主要由自然殺傷細胞 (NK)和自然殺傷T細胞 (NKT) 細胞分泌。從生物學角度來看，IFN-γ是一種多效性細胞因子，具有抗病毒，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)多種功能。IFN-γ相較于干擾素家族的其他成員，在免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的表現(xiàn)十分亮眼，可以激活其他免疫細胞，促進免疫應(yīng)答，被稱為免疫干擾素。

IFN-γ通過IFNGR1 / 2受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑執(zhí)行生物學功能。IFN-γ的受體激活引起JAK1和JAK2磷酸化STAT1，磷酸化的STAT1形成同源二聚體易位到細胞核中，并通過與其啟動子內(nèi)的GAS基序結(jié)合來激活關(guān)鍵的IFN-γ反應(yīng)基因。

02、IFN-γ免疫功能

IFN-γ 是抗腫瘤免疫相關(guān)的關(guān)鍵細胞因子，通過發(fā)揮細胞抑制功能、促進癌細胞凋亡和免疫激發(fā)保護人體；在體外也同樣發(fā)揮著重要的作用，1991年Schmidt建立的經(jīng)典細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)培養(yǎng)方案，IFN-γ就是必須添加的誘導(dǎo)因子，得益于其上調(diào)MHC類分子和一系列轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子的表達，CIK細胞可以更好的發(fā)揮作用。在一項肺癌的相關(guān)研究中，實驗小組對不同患者的腫瘤組織進行免疫組化處理，發(fā)現(xiàn)同時表達IFN-γ和PD-L1的患者比單獨表達IFN-γ的患者具有更有利的預(yù)后，而PD-L1是一種公認的抗腫瘤免疫功能抑制劑，這說明PD-L1可能作為腫瘤對IFN-γ抑制作用敏感的生物標志物，IFN-γ以JAK2依賴性方式觸發(fā)了三種PI3K-AKT的激活途徑【1】。

03、IFN-γ雙重身份

隨著科學界對腫瘤微環(huán)境研究的深入，IFN-γ的另一面也浮出水面。Zaidi教授的科研小組提出，IFN-γ可以保護細胞免受組織重塑和修復(fù)作用帶來的損傷，而在含有致癌突變的細胞上，相同的機制卻同樣發(fā)揮作用。事實上，1987年的一項報告就提出腫瘤細胞可以利用IFN-γ作為抗炎反應(yīng)和前腫瘤效應(yīng)的誘導(dǎo)劑【2】。IFN-γ似乎是一個“雙面間諜”，一邊號召著其他的免疫細胞來絞殺癌細胞，一邊又給癌細胞開了免疫逃逸的后門。但是腫瘤微環(huán)境的研究仍處于發(fā)展階段，此刻就對IFN-γ的作用下一個定論可能有點草率，IFN-γ誘導(dǎo)的信號總是與其他因素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)相結(jié)合。這種雙重作用既是挑戰(zhàn)也同時是極大的機遇，拓寬了科研工作者的研究思路。

04、IFN-γ應(yīng)用發(fā)展研究

IFN-γ在抗腫瘤免疫中的作用越來越受到藥企研發(fā)的重視，國內(nèi)外研究人員開展了多項以IFN-γ作為治療靶點的臨床試驗。Axceso Biopharma公司正在對一種新型激酶抑制劑AX-0085進行開發(fā)，它可以抑制IFN-γ在肺腺癌細胞中誘導(dǎo)PD-L1的表達，有效地阻斷了IFN-γ觸發(fā)JAK2/STAT1信號傳導(dǎo)，并阻止了STAT1的核定位。

轉(zhuǎn)錄組數(shù)的數(shù)據(jù)也說明AX-0085在很大程度上逆轉(zhuǎn)了IFN-γ誘導(dǎo)的表達模式【3】，同時也有眾多研究表明在針對免疫檢查點的治療中，腫瘤抑制細胞IFN-γ的產(chǎn)生和癌細胞IFN-γ的信號傳導(dǎo)可用于評估抗癌治療后的治療效果【4】。

全球籠罩在新冠的陰影之下，人們對于各種傳染疾病的重視也處于最高點，我們急需發(fā)掘高效的靶點以及開發(fā)對應(yīng)的藥物來對抗日益嚴峻的潛在疫情。IFN-γ 是細胞介導(dǎo)免疫的中心效應(yīng)物，可以協(xié)調(diào)多種抗微生物功能【5】，例如IFN-γ可以誘導(dǎo)自噬促進吞噬體的融合來激活抗菌活性打擊侵入宿主體內(nèi)的病原體。

近日一篇發(fā)布在J Microbiol Immunol Infect期刊上的文章表示，抗IFN-γ療法可以明顯緩解小鼠模型因為急性肺損傷而出現(xiàn)的肺出血和炎癥細胞浸潤。細胞因子和趨化因子數(shù)量的增加可能導(dǎo)致嗜中性粒細胞和單核細胞的過度產(chǎn)生而加重炎癥反應(yīng)，而這些因子的分泌都受到IFN-γ的影響，這解釋了中和IFN-γ后模型小鼠炎癥反應(yīng)明顯改善的原因?；谘芯拷Y(jié)果，科研人員預(yù)測針對IFN-γ的單克隆抗體可作為未來流感大流行的潛在治療藥物【6】。

05、小結(jié)

IFN-γ在整個免疫體系中扮演著重要的角色，對于它的研究和應(yīng)用似乎走到了一個十字路口，這看似是一種限制，可是突破性的研究往往是將限制轉(zhuǎn)化為創(chuàng)造力而發(fā)揮出驚人的能量。相信隨著研究深入，IFN-γ可以為更多免疫療法提供思路。

參考文獻：

【1】?Gao Y, Yang J, Cai Y, Fu S, Zhang N, Fu X, Li L. IFN-γ-mediated inhibition of lung cancer correlates with PD-L1 expression and is regulated by PI3K-AKT signaling. Int J Cancer. 2018 Aug 15;143(4):931-943.

【2】Castro F, Cardoso AP, Gon?alves RM, Serre K, Oliveira MJ. Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Front Immunol. 2018 May 4;9:847.

【3】?Kim J, Jang H, Lee GJ, Hur Y, Keum J, Jo JK, Yun SE, Park SJ, Park YJ, Choi MJ, Kim KS, Kim J. A Novel Kinase Inhibitor AX-0085 Inhibits Interferon-γ-Mediated Induction of PD-L1 Expression and Promotes Immune Reaction to Lung Adenocarcinoma Cells. Cells. 2021 Dec 22;11(1):19.

【4】?Chen CL, Pan QZ, Weng DS, Xie CM, Zhao JJ, Chen MS, Peng RQ, Li DD, Wang Y, Tang Y, Wang QJ, Zhang ZL, Zhang XF, Jiang LJ, Zhou ZQ, Zhu Q, He J, Liu Y, Zhou FJ, Xia JC. Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors. Oncoimmunology. 2018 Jan 10;7(4):e1417721.

【5】?Dang AT, Teles RM, Liu PT, Choi A, Legaspi A, Sarno EN, Ochoa MT, Parvatiyar K, Cheng G, Gilliet M, Bloom BR, Modlin RL. Autophagy links antimicrobial activity with antigen presentation in Langerhans cells. JCI Insight. 2019 Apr 18;4(8):e126955.

【6】?Liu B, Bao L, Wang L, Li F, Wen M, Li H, Deng W, Zhang X, Cao B. Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Jun;54(3):396-403.

關(guān)于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學提供可靠的產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品涉及真核重組蛋白、細胞分選試劑、無血清培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)試劑盒、工具酶。為細胞和基因治療、mRNA開發(fā)、抗體藥物開發(fā)、細胞儲存等生物制藥和IVD領(lǐng)域提供核心原料試劑與服務(wù)。

公司建有符合cGMP標準的萬級潔凈車間，包括哺乳動物細胞表達蛋白質(zhì)工程平臺、細胞培養(yǎng)技術(shù)開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。