細胞衰老作為十二大衰老標識之一，是導(dǎo)致很多組織器官衰老的直接元兇。細胞衰老的重要地位，連帶著靶向清除衰老細胞的Senolytics抗衰藥的身價也水漲船高，無數(shù)學者爭相研究。

目前，Senolytics家族包括達沙替尼+槲皮素、ABT-737等一眾熱門成分。但是，它們各有各的局限性，有的副作用大、有的生物利用度低，作為抗衰老藥進行大范圍使用還有很多不足。

近日，美國麻省理工學院團隊在《Nature Aging》發(fā)布新成果，利用AI模型，從804959種分子中篩選出了3種擁有衰老細胞清除活性的化合物，效果可能比ABT-737等抗衰藥更強大。

在研究中的80多萬個分子中，有3種化合物脫穎而出：BRD-K20733377、BRD-K56819078和BRD-K44839765。AI表示，它們在抗衰方面能夠精準靶向，有的放矢。

當然，這種清除衰老細胞的能力當然不能AI一個人說了算，還得靠細胞和動物試驗進一步驗證。

研究團隊先進行了細胞試驗。在不同方法誘導(dǎo)的衰老細胞中，3種化合物不僅能夠清除各種原因形成的衰老細胞，還表現(xiàn)出了與AI預(yù)測結(jié)果相似的高選擇性。也就是說，在清除衰老細胞時，不會對其他健康細胞造成太大的損傷。

后續(xù)進一步的小鼠試驗，研究團隊選擇了BRD-K56819078作為主要研究對象，因為它在3種化合物中選擇性最強。

因為衰老細胞側(cè)重于在腎臟中累積，且腎臟中衰老相關(guān)生物標志物的增加比其他組織中更顯著。由此，團隊使用了老年小鼠的腎臟作為試驗對象。

試驗使用的老年小鼠為80周大，大致相當于60歲的人類。

試驗測量了小鼠腎臟中的衰老標識SA-β-gal，SA-β-gal陽性率越高，說明組織中的衰老細胞越多。在使用BRD-K56819078清除衰老細胞前，年輕小鼠腎臟中的SA-β-gal陽性面積平均比老年小鼠腎臟少約40%。

治療后，使用藥物的老年小鼠衰老細胞顯著減少。與對照組相比，平均減少20%。

此外，接受治療的老年小鼠中，p16和p21的mRNA表達也顯著降低，分別平均降低約60%和約30%。p16和p21mRNA的表達與衰老相關(guān)泌表型(SASP)有關(guān)，它們的表達降低，說明藥物使老年小鼠體內(nèi)的衰老程度得到了減輕[1]。

圖注：小鼠用藥后的SA-β-gal陽性及p16和p21mRNA的表達結(jié)果

由此可見，AI篩選的Senolytics可以有效清除衰老細胞，并減少腎臟中衰老相關(guān)表型的表達，效果顯著。

2周就能抗衰，AI選新藥還有這等好事？派派還是有點不信的，萬一這藥有其他的副作用呢？

要研究藥物安全性，需要請出我們的比較標桿ABT-737。

ABT-737作為衰老細胞清除藥物的選擇性較差，但是后續(xù)很多其他具有清除衰老細胞活性的化合物(包括衰老細胞清除藥ABT-263)，是科學家基于ABT-737的藥理性質(zhì)進一步發(fā)現(xiàn)的，所以用ABT-737作為比較標準比較有意義。

比較結(jié)果顯示，這3種化合物的優(yōu)點還不止于有效清除衰老細胞這一基本功能，可以說是方方面面彌補了之前各種Senolytics的不足。

No.1

低濃度抗衰，保正常細胞無憂

試驗對用藥后不同時間的細胞活力進行了測量。

結(jié)果顯示，在1.5-3μM濃度下，BRD-K20733377，BRD-K56819078和BRD-K44839765可選擇性地消除衰老細胞，而對照細胞的活性沒有受到影響。

相比之下，ABT-737雖然降低了衰老細胞的活力，但在0.2和1.5μM等較低濃度時，就會使正常細胞的活力降低約20%~50%，是不分敵我的無差別攻擊！

圖注：不同Senolytics處理后，衰老細胞（藍）和正常細胞（灰）活性比較

從中可以看出，比起ABT-737，AI選擇的化合物表現(xiàn)除了更有前景的選擇性，在清除衰老細胞時靶向更精準。

No.2

口服潛力好，吃進去就能抗衰

目前，這3種化合物都還沒有在臨床中以任何形式進行使用。如果要進一步進行臨床試驗，給藥方式就變得至關(guān)重要，方便的給藥途徑更有助于推廣。

幸運的是，這3種化合物都基本符合臨床口服藥的準則。

要成為口服藥物，需要滿足幾點：（1）符合Lipinski結(jié)構(gòu)，這是一種用于預(yù)測藥物分子口服生物利用度的規(guī)則；（2）具有7-10個可旋轉(zhuǎn)鍵；（3）拓撲極性表面積?2在109-143之間。

而AI篩選出的3種化合物大致都滿足上述要求，而ABT-737的化學結(jié)構(gòu)與口服的標準相差甚遠，是遠遠比不上前面的三位兄弟了。

也就是說，通過口服給藥，人體很難吸收ABT-737，而這3種化合物容易口服吸收，擁有很好的臨床應(yīng)用前景，適合作為口服藥開發(fā)。

No.3

無毒無公害，安全放心抗衰

俗話說“是藥三分毒”，對于一個藥物來說，毒性低是很重要的。研究表明，AI選擇的這3種藥物的腎毒性和肝毒性較低。

要研究藥物對于器官的毒性，就是要研究藥物在一定劑量濃度對于器官中細胞的抑制作用，這一抑制效果可以用IC50（半數(shù)抑制濃度）體現(xiàn)。也就是在抑制50%的衰老細胞時所需的藥量，藥量越小，說明起效越快。

數(shù)據(jù)顯示，這3種化合物抑制正常細胞活性的的IC50值均≥20μM，大概是它們抑制衰老細胞活性的2倍。

也就是說，在研究中選擇性消除衰老細胞的最高濃度10μM下，它們可能不具有強烈的腎毒性或肝毒性，只靶向特異性參與細胞衰老的途徑。

圖注：3種化合物與ABT737的基本理化性質(zhì)

除了器官毒性，溶血性也是藥物毒性檢測中的一個重要指標，溶血會殺傷全身細胞，可謂是劇毒之王。

結(jié)果顯示，除了ABT-737，在達到100μM濃度前，所有3種化合物均未誘導(dǎo)明顯的溶血。研究中，團隊在抗衰老方面使用3種化合物的最高劑量是10μM，10μM對比100μM是10倍的差別。也就是說，3種化合物普通的抗衰老劑量不會產(chǎn)生溶血反應(yīng)。

從這些數(shù)據(jù)中可知，AI選擇的3種化合物毒性低，對于衰老細胞的用作濃度和其他細胞的作用濃度差異大，特異性明顯。

時光派點評

這一次麻省理工團隊使用AI篩選抗衰藥物的嘗試，給我們展示深度學習對于尋找衰老藥物的前景，篩選速度快，而且命中率高。

從80多萬個化合物中確定的3種Senolytics藥物，都表現(xiàn)出了很好的理化性質(zhì)和對于衰老細胞的高度靶向性，顯著降低了衰老細胞負荷和衰老相關(guān)基因的mRNA表達。

如果以后可以在人體臨床中進一步驗證，一定可以給Senolytics治療衰老提供新的方向。

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參考文獻

[1]Wagner, K. D., & Wagner, N. (2022). The Senescence Markers p16INK4A, p14ARF/p19ARF, and p21 in Organ Development and Homeostasis. Cells, 11(12), 1966. https://doi.org/10.3390/cells11121966