編者按

本文譯自Lifespan對哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Vadim Gladyshev的采訪。Gladyshev教授目前任哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院首席研究員。專攻氧化還原生物學(xué)，因?qū)θ祟愇鞍捉M與硫醇氧化還原酶相關(guān)的發(fā)現(xiàn)被稱為“氧化還原領(lǐng)域的先驅(qū)”。

本文中，Gladyshev教授將與我們探討以下幾個話題：

● 生殖細(xì)胞如何通過自主“重置年齡”實現(xiàn)返老還童？

● “不老神獸”裸鼴鼠真的不會老嗎？“負(fù)衰老動物”真的能實現(xiàn)逆齡生長嗎？

● 為什么說生物的衰老從出生之前就開始了？

● 為什么我們體內(nèi)有損傷修復(fù)機制，損傷卻還是在不斷累積？

Q

衰老目前有哪些流派?

A

大部分人，包括我，主張衰老就是損傷累積的過程：生物體新陳代謝會產(chǎn)生有害的副產(chǎn)物，長期累積就會導(dǎo)致功能障礙、疾病，最終走向死亡。

也有學(xué)派用進(jìn)化論來解釋衰老。例如，自然選擇會傾向于保護(hù)發(fā)育期的生物，因為它們的繁殖潛力最強；繁殖完成后，“前浪”的地位便不斷下降，“后浪”取而代之成了香餑餑。最后成了“棄子”的前浪，體內(nèi)損傷更快累積并加速死亡。

還有一些人根據(jù)死亡率來計量衰老。比如，如果明天比今天更有可能死亡，就代表生物在衰老。

還有一種觀點，認(rèn)為衰老就是與年齡相關(guān)的變化。只要某個事物會隨年齡而改變，不管這種改變是好是壞，它都在衰老。

Q

您認(rèn)為對衰老定義的不同，是否影響了衰老干預(yù)的發(fā)展方向？

A

是的，衰老的定義決定了我們應(yīng)該朝哪個方向進(jìn)行干預(yù)。我們應(yīng)著重從死亡率、功能喪失、基因表達(dá)變化、基因組傳遞的信息變化、損傷變化還是其他什么方面下手干預(yù)？這都取決于我們認(rèn)為到底什么是衰老。

Q

生物體內(nèi)多多少少都有修復(fù)損傷的機制，為什么損傷還是會不斷累積？

A

首先，損傷的產(chǎn)生是內(nèi)置在我們的基因中的。換句話說，一種基因的功能與損傷如同硬幣的兩面。例如，我們需要鐵來維持血液功能，但鐵的累積也會產(chǎn)生活性氧。這就是衰老的拮抗多效性。

尼采曾說“所有殺不死你的，都會讓你更強大?！钡珜τ谝粋€基因的功能與損傷來說，可能是“所有讓你強大的，最終也都會殺死你”。

此外，雖然生物體內(nèi)有修護(hù)機制（如腎臟、肝臟等排毒系統(tǒng)），但它們無法完全消除損傷。因為損傷具有極強的多樣性和異步性，比如生殖細(xì)胞才剛開始變老時，體細(xì)胞的老化已經(jīng)很嚴(yán)重了。

Q

衰老，也就是損傷的累積，是從何時開始的？

A

根據(jù)我們表觀遺傳時鐘的測量結(jié)果，損傷累積從出生之前（大約是原腸胚形成時）就開始了。

你想，父母的生殖細(xì)胞隨時間推移也會累積損傷。為了讓下一代的生命能從零歲開始，生殖細(xì)胞必須重返年輕，否則孩子出生時細(xì)胞的年齡就會承襲父母生殖細(xì)胞的年齡。

由此我們建立了表觀遺傳時鐘，并觀察到與早期胚胎發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞，即ESC和iPSC，在成熟和傳代時不會衰老。并且這些細(xì)胞的傳代還會誘導(dǎo)端粒延伸。

也就是說母親受孕后，端粒會延長，直到“完成繁殖任務(wù)”后，端粒又開始縮短。此外，在早期胚胎形成過程中，DNA甲基化出現(xiàn)剝離現(xiàn)象，此后DNA又會被重新甲基化。

Q

生殖細(xì)胞年齡重置是如何發(fā)生的？我們是否有希望利用這種重置機制來逆轉(zhuǎn)衰老？

A

有可能激活了特定基因，也有可能是生殖細(xì)胞在生命孕育過程中大量分裂，稀釋了損傷，又或者它們可以通過不對稱分裂來將損傷的部分排出細(xì)胞外。

多種可能性都存在，如果它確實涉及某些基因的激活，或許我們可以嘗試通過激活這些基因在體細(xì)胞中的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)衰老。

Q

裸鼴鼠的死亡率和衰老存在“脫鉤”現(xiàn)象。裸鼴鼠被認(rèn)為不會在人口統(tǒng)計學(xué)上衰老，但你的甲基化時鐘證明它們?nèi)匀粫诒碛^遺傳上衰老，如何解釋這一重要發(fā)現(xiàn)？

A

雖然死亡率是衰老的關(guān)鍵特征，但人口統(tǒng)計學(xué)上的衰老和表觀遺傳上的衰老完全不是一回事，裸鼴鼠只是成年后死亡率不會增加而已。開頭也提到，有一種衰老學(xué)說認(rèn)為，如果一個動物明天的死亡概率比今天更大，它就是在衰老。

但死亡率并不能百分之百解釋衰老。例如，人口死亡率從大約40歲開始呈指數(shù)增長。但在20到25歲之間死亡率并沒有增加。你能說從20到25歲人沒有衰老嗎？

為了解決這個問題，我們建立了一個表觀遺傳衰老時鐘，結(jié)果證明，裸鼴鼠在表觀遺傳上仍然觀察到衰老跡象，死亡率并不是衡量這個物種是否衰老的良好標(biāo)準(zhǔn)。

在某些魚類、海膽和其他動物中，死亡率甚至還會隨著年齡增長而降低，進(jìn)化生物學(xué)家稱之為“負(fù)衰老”，但我不懂什么叫負(fù)衰老。

我認(rèn)為這些生物體在分子水平上仍會衰老。死亡率包括對被捕食、與環(huán)境相互作用以及承壓能力等的綜合考量。魚類體型越大，被吃掉的可能性越小，你能說這是負(fù)衰老嗎？

Q

您認(rèn)為是否存在不會衰老的生物？

A

有，不會衰老的生物能通過細(xì)胞分裂、不對稱分裂或細(xì)胞替換來將體內(nèi)的損傷不斷進(jìn)行稀釋和替換。但對哺乳動物來說，維持恒定的損傷水平是不可能的，因為哺乳動物具有不可再生的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)，比如神經(jīng)元和心肌細(xì)胞。所以從損傷累積的角度上說，不會衰老的哺乳動物是不存在的。

Q

壓力會增加表觀遺傳年齡嗎？

A

會。嚴(yán)重壓力下，我們確實觀察到損傷更多、表觀遺傳年齡更高，死亡和疾病風(fēng)險也有增加。當(dāng)壓力減輕時，所有這些特征都下降了。但也有人認(rèn)為這些表現(xiàn)可能只是嚴(yán)重壓力帶來的炎癥反應(yīng)，和衰老無關(guān)。

Q

您認(rèn)為老年科學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀如何？

A

總地來說，老年科學(xué)正處于發(fā)展的黃金時期。雖然對衰老的本質(zhì)、成因以及干預(yù)方法尚未達(dá)成共識，但這一領(lǐng)域得到了前所未有的重視，大量資源與人才涌入，未來或許會推翻現(xiàn)有的模型和范式，開拓新思路，塑造新前景。

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