東方肝膽團(tuán)隊(duì)發(fā)表晚期膽道癌化療聯(lián)合免疫治療潛在生物標(biāo)志物
有著“小癌王”之稱的膽道惡性腫瘤（BTC）的治療一直是臨床的難點(diǎn)，但近年來，隨著FGFR、IDH1等靶向治療藥物的問世，在aBTC二線治療中進(jìn)行了人群細(xì)分。同時(shí)，隨著TOPAZ-1、Keynote-966兩項(xiàng)aBTC一線治療III期研究的成功。免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為aBTC的新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但對于如何篩分免疫治療獲益人群，即免疫治療潛在生物標(biāo)志物，則是研發(fā)的熱點(diǎn)也是難點(diǎn)問題。本次帶來的文獻(xiàn)是東方肝膽外科醫(yī)院袁振剛教授團(tuán)隊(duì)最新發(fā)表在Nature Communications期刊上的一篇有關(guān)晚期膽道癌化療聯(lián)合免疫治療潛在生物標(biāo)志物的文獻(xiàn)。
——Nature Communications 期刊介紹——
期刊名：?Nature Communications
期刊名縮寫：NAT COMMUN
期刊ISSN：2041-1723
E-ISSN：2041-1723
2022年影響因子/JCR分區(qū)：17.694/Q1
學(xué)科與分區(qū)：MULTIDISCIPLINARY SCIENCES - SCIE(Q1)
出版國家或地區(qū)：England
出版周期：Bimonthly
出版年份：2010
——摘 要——
膽道腫瘤（BTC）的預(yù)后仍不令人滿意。這項(xiàng)單臂，II期臨床試驗(yàn)（ChiCTR200036652）研究了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑作為晚期BTC患者一線治療的療效、安全性和預(yù)測性生物標(biāo)志物。主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。次要終點(diǎn)包括毒性、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）；探索終點(diǎn)為多組學(xué)生物標(biāo)志物。
圖1. 研究設(shè)計(jì)流程圖
表1.患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和基線數(shù)據(jù)
研究共計(jì)納入30名患者并接受治療
給藥方式：吉西他濱（1000 mg/m2）和順鉑（25 mg/m2）分別在第1天和第8天給藥，每21天一次，共6-8個(gè)化療周期。在每個(gè)21天周期的第1天靜脈注射信迪利單抗（200mg）。這種聯(lián)合方案一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、無法忍受的毒性或完成6-8個(gè)周期的治療。對完成6-8個(gè)周期（由治療醫(yī)生和患者決定）的聯(lián)合治療的患者進(jìn)行為期2年的信迪利單抗維持治療。在此治療期間，不允許對信迪利單抗進(jìn)行任何形式的劑量調(diào)整。
患者可以在任何時(shí)候退出這項(xiàng)試驗(yàn)，而不會中斷他們的標(biāo)準(zhǔn)治療或損害他們潛在參與其他研究的機(jī)會。如果研究者有理由相信進(jìn)一步的治療會損害患者的健康，他們可以終止患者的參與。同時(shí)回顧每6周接受一次療效評估的患者，檢查血常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)凝固水平、腫瘤指標(biāo)和免疫相關(guān)指標(biāo)。此外，在每次訪問期間對他們的安全狀況進(jìn)行了評估。補(bǔ)充材料中提供了詳細(xì)的研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。
研究結(jié)果：中位OS和PFS分別為15.9個(gè)月和5.1個(gè)月，ORR為36.7%。最常見的3或4級治療相關(guān)不良事件是血小板減少癥（33.3%），沒有報(bào)告死亡或意外安全事件。
圖2. Kaplan-Meier曲線與客觀反應(yīng)率的研究
表2. 在所有治療患者中的不良反應(yīng)事件
圖3.?基因組突變譜概述以及基因改變與臨床反應(yīng)之間的關(guān)系
A. 隊(duì)列中基因組突變譜的概述（n=30）。B.?應(yīng)答組ATM突變率較高，應(yīng)答組有3例ATM突變（n=11），無應(yīng)答組無ATM突變（n=19）。Fisher精確檢驗(yàn)用于確定兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。C、 D BAP1突變與PFS和OS相關(guān)，表現(xiàn)出較長的生存趨勢。p值基于雙側(cè)對數(shù)秩檢驗(yàn)。E HRR途徑基因突變表現(xiàn)出優(yōu)越的ORR，HRR途徑突變組有7例患者實(shí)現(xiàn)PR（n=9），HRR通路基因野生型組有4例患者實(shí)現(xiàn)了PR（n=21）。Fisher精確檢驗(yàn)用于確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性在兩組之間。F、 G HRR通路基因改變顯示出優(yōu)越的生存結(jié)果，p值基于雙側(cè)對數(shù)秩檢驗(yàn)。染色質(zhì)重塑基因中的H功能缺失突變表現(xiàn)出優(yōu)越的ORR，7名患者在染色質(zhì)重構(gòu)基因改變組中實(shí)現(xiàn)了PR（n=11），4名患者在染質(zhì)重塑基因野生型組中實(shí)現(xiàn)PR（n=19）。Fisher精確檢驗(yàn)用于確定兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。I、 染色質(zhì)重塑基因的J功能缺失突變顯示出優(yōu)越的生存結(jié)果，p值基于雙側(cè)對數(shù)秩檢驗(yàn)。（CRg：染色質(zhì)重塑基因）。
圖4. 應(yīng)答者和非應(yīng)答者差異表達(dá)基因的鑒定和免疫細(xì)胞圖譜分析生物標(biāo)志物分析顯示：同源重組修復(fù)相關(guān)基因突變或染色質(zhì)重塑基因功能缺失突變的患者更能從PD-1單抗聯(lián)合GC方案中獲益。多種免疫相關(guān)signature與療效及預(yù)后顯著相關(guān)。研究還首次在BTC中發(fā)現(xiàn)患者基線腫瘤組織中高浸潤水平的肥大細(xì)胞與更低的應(yīng)答和更差的生存顯著相關(guān)。
參考文獻(xiàn)
Zeng TM, Yang G, Lou C, Wei W, Tao CJ, Chen XY, Han Q, Cheng Z, Shang PP, Dong YL, Xu HM, Guo LP, Chen DS, Song YJ, Qi C, Deng WL, Yuan ZG. Clinical and biomarker analyses of sintilimab plus gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced biliary tract cancer. Nat Commun. 2023 Mar 11;14(1):1340. doi: 10.1038/s41467-023-37030-w. PMID: 36906670; PMCID: PMC10008621.
擴(kuò)展閱讀
TOPAZ-1研究
Keynote-966研究
最終分析時(shí)的總生存期，帕博利珠單抗+Gem/Cis組mOS為12.7（11.5-13.6）m，安慰劑+Gem/Cis組mOS為10.9（9.9-11.6）m。HR 0.83 （95% Cl，0.72-0.95）p=0.0034，低于p=0.0200的顯著性界限。
mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
預(yù)定義的生物標(biāo)志物分析表明，同源重組修復(fù)途徑基因改變或染色質(zhì)重塑基因功能缺失突變的患者表現(xiàn)出更好的腫瘤反應(yīng)和生存結(jié)果。
此外，轉(zhuǎn)錄組分析顯示，明顯更長的PFS和腫瘤反應(yīng)與3基因效應(yīng)T細(xì)胞標(biāo)志或18基因炎癥T細(xì)胞標(biāo)志的更高表達(dá)有關(guān)。（原文為：Furthermore, transcriptome analysis revealed a markedly longer PFS and tumor response were associated with higher expression of a 3-gene effector T cell signature or an 18-gene inflamed T cell signature.）
信迪利單抗加吉西他濱和順鉑符合預(yù)先指定的終點(diǎn)，并顯示出可接受的安全性，多組學(xué)潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物已被鑒定，值得進(jìn)一步驗(yàn)證。
Kaplan-Meier對總生存率的估計(jì)（n=30）
Kaplan-Meier通過RECISTv1.1估計(jì)無進(jìn)展生存率（n=30）。
腫瘤大小的靶病變從基線到最佳反應(yīng)的變化（n=30）。
顯示治療結(jié)果的泳圖（n=30），每個(gè)條形的長度代表IIT人群中每個(gè)患者的治療持續(xù)時(shí)間。
