近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法(以芬頓反應(yīng)為基礎(chǔ))由于具有對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性的殺傷能力和對(duì)正常組織細(xì)胞幾乎無(wú)損傷的特點(diǎn)而受到研究人員的廣泛關(guān)注。但是腫瘤微環(huán)境中的弱酸條件和較低的三價(jià)鐵離子向二價(jià)鐵離子的轉(zhuǎn)換效率導(dǎo)致了抗腫瘤效果不理想，而限制了該療法的進(jìn)一步發(fā)展。因此，如何提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法的治療效果是該療法亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

Boosting Chemodynamic Therapy by the Synergistic Effect of Co-Catalyze and Photothermal Effect Triggered by the Second Near-Infrared Light

Songtao?Zhang, Longhai?Jin, Jianhua?Liu, Yang?Liu, Tianqi?Zhang, Ying?Zhao, Na?Yin, Rui?Niu, Xiaoqing?Li, Dongzhi?Xue, Shuyan?Song, Yinghui?Wang*, Hongjie?Zhang*
Nano?Micro Lett.(2020)12:180

本文亮點(diǎn)

1.?MoS?納米片可作為共催化劑催化三價(jià)鐵離子將其還原為芬頓反應(yīng)活性更高的二價(jià)鐵離子從而提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果。

2.?MoS?納米片在近紅外二區(qū)激光(1064 nm)照射下所產(chǎn)生的光熱作用，可進(jìn)一步提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果并實(shí)現(xiàn)了有效的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療和光熱治療(CDT/PTT)的協(xié)同抗腫瘤治療。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所張洪杰院士和王櫻蕙副研究員研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料用于核磁成像介導(dǎo)的高效化學(xué)動(dòng)力學(xué)/光熱協(xié)同抗腫瘤研究。該材料中MoS?納米片不僅可以作為納米酶產(chǎn)生羥基自由基，而且在其可以作為共催化劑，將三價(jià)鐵離子還原為芬頓反應(yīng)活性更高的二價(jià)鐵離子，從而提高化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果。另外，MoS?納米片可以在近紅外二區(qū)激光(1064 nm)照射下，產(chǎn)生光熱作用，可進(jìn)一步提高羥基自由基產(chǎn)生效率。因此，在近紅外二區(qū)光熱作用和共催化作用的協(xié)同作用下，F(xiàn)eO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料不僅有效地殺死腫瘤細(xì)胞而且實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全清除。

圖文導(dǎo)讀

I?FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料的表征

首先通過(guò)利用水熱法合成出大尺寸MoS?納米片(>1 μm)(圖1a)。而后在細(xì)胞粉碎機(jī)的強(qiáng)烈超聲作用下，得到尺寸在約150 nm 左右的小尺寸MoS?納米片(圖1b)。利用高溫?zé)岱纸夥ㄖ苽淞顺叽缂s為8 nm的FeO納米球(圖1c)，其在經(jīng)過(guò)NOBF?處理轉(zhuǎn)入水相后，在靜電吸附的作用下可成功地吸附于MoS?納米片(圖1d和e)。并通過(guò)靜電吸附作用將牛血清白蛋白(BSA)修飾于FeO/MoS?復(fù)合材料上，得到水溶性良好的納米復(fù)合材料。

圖1.?FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料表征。(a-d) 分別是大尺寸MoS?、小尺寸MoS?、FeO和FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料形貌表征，圖c內(nèi)置圖片為FeO的高分辨透射圖。(e) FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合物元素分布表征。

II?FeO/MoS?-BSA 納米復(fù)合材料協(xié)同增強(qiáng)CDT/PTT的體外測(cè)試

以對(duì)苯二甲酸為熒光探針對(duì)材料產(chǎn)生羥基自由基的能力進(jìn)行考察。如圖2a所示，相較于其他實(shí)驗(yàn)組，F(xiàn)eO/MoS?-BSA 納米復(fù)合材料表現(xiàn)出了更強(qiáng)的羥基自由基的產(chǎn)生能力，這表明了該材料在MoS?納米片的共催化作用下有著更優(yōu)異的羥基自由基產(chǎn)生能力而提高了芬頓反應(yīng)效率。另外近紅外二區(qū)的光有著更深的組織穿透深度和更高的安全使用功率(808 nm和1064 nm 的最大安全使用功率分別為0.3和1.0 W cm?2)，因此在各自安全使用功率下，相較于808 nm激光，在1064 nm激光照射下的FeO/MoS?-BSA 納米復(fù)合材料表現(xiàn)出了更優(yōu)異的光熱性能(溫度最高提升了約50℃)(圖2b和c)。且在該激光照射下，羥基自由基的產(chǎn)生能力得到進(jìn)一步的提升(圖2d)，這表明了FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料在近紅外二區(qū)光熱輔助和共催化雙策略協(xié)同作用下有著協(xié)同增強(qiáng)CDT/PTT的效果。

圖2. (a) FeO, MoS?, MoS?+FeO和FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料的羥基自由基產(chǎn)生能力。(b, c)?不同質(zhì)量濃度的FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料在1064 nm 和808 nm 激光照射下(1和0.3 W cm?2)的升溫曲線。(d) FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料在有無(wú)1064 nm激光照射下的產(chǎn)生羥基自由基的能力(0.75 W cm?2)。

細(xì)胞層面考察FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料協(xié)同增強(qiáng)CDT/PTT。如圖3a所示，在模擬腫瘤微環(huán)境的條件下，F(xiàn)eO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料和Hela細(xì)胞共同孵育24 h后，細(xì)胞的生長(zhǎng)得到抑制。并在1064 nm激光照射后，僅有10％的細(xì)胞存活這表明了其高效的光熱協(xié)同增強(qiáng)CDT/PTT抗腫瘤治療效果。為了檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)羥基自由基的產(chǎn)生情況，選取DCFH-DA為探針。相較于其他實(shí)驗(yàn)組其中激光加材料組顯示著更亮的綠色熒光表明了細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了更多的羥基自由基(圖3b)和光熱增強(qiáng)了羥基自由基產(chǎn)生能力。圖3c中細(xì)胞的死活共染也直觀地表明了FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料有著協(xié)同增強(qiáng)的CDT/PTT抗腫瘤治療效果。

圖3. (a)?不同處理方式的Hela細(xì)胞的細(xì)胞存活率(數(shù)據(jù)為平均值±SD；N=3)。(b)?不同處理方式后Hela細(xì)胞與DCFH-DA共染后的共聚焦熒光圖像。(c)?不同處理后，Hela細(xì)胞與鈣黃綠素AM和PI共染的熒光圖像(**P<0.01)。比例尺：50 μm。

III?FeO/MoS?-BSA 納米復(fù)合材料協(xié)同增強(qiáng)CDT/PTT的小鼠活體實(shí)驗(yàn)

為進(jìn)一步考察FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料的抗腫瘤治療效果，將其經(jīng)尾靜脈注射入荷瘤小鼠體內(nèi)。如圖4a所示，在1064 nm激光照射10分鐘后腫瘤內(nèi)溫度可達(dá)52℃，這表明了FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料有著優(yōu)異的光熱效果。另外如圖4b、c和d所示，材料組可有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)表明了其共催化作用下高效的化學(xué)動(dòng)力治療效果。在加入近紅外二區(qū)激光照射后腫瘤被完全消除且在兩周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)表明了其優(yōu)異的光熱輔助及共催化協(xié)同抗腫瘤治療效果。最后基本穩(wěn)定的體重生長(zhǎng)曲線及小鼠重要臟器的H＆E染色(圖4e和5)揭示了該材料有著良好的生物安全性質(zhì)。

圖4.?(a) 經(jīng)尾靜脈注射FeO/MoS?-BSA復(fù)合材料和生理鹽水后，在1064 nm激光照射下(0.75?W?cm?2)昆明荷瘤小鼠的紅外熱成像圖。(b) 不同治療方式14天后，小鼠腫瘤圖片。(c) 不同治療模式下，小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線。(d) 不同治療方式后，腫瘤的H&E和TUNEL染色。(e) 不同治療模式下，小鼠體重變化曲線。

圖5.?第14天經(jīng)過(guò)不同處理后小鼠器官(心臟，肝臟，脾臟，肺和腎臟)的H＆E染色(比例尺：100 μm)。

IV?FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料在體外和體內(nèi)的核磁成像效果

由于FeO有著良好的順磁性質(zhì)，這賦予了FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料作為T?加權(quán)核磁共振造影劑的性能。體外實(shí)驗(yàn)研究表明(圖6a)，隨著鐵元素濃度的增加，材料的T?強(qiáng)度減弱，核磁信號(hào)增加。通過(guò)擬合計(jì)算得出其橫向弛豫率為203.74 mM?1?s?1。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(圖6b)，經(jīng)尾靜脈注射FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料后，在高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)作用下,腫瘤病灶處核磁信號(hào)逐漸增強(qiáng)。這表明FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料可作為優(yōu)良的核磁成像造影劑用于腫瘤的成像診斷。

圖6.?(a)?FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料的T?核磁成像效果及r?的擬合計(jì)算。(b)?經(jīng)尾靜脈注射FeO/MoS?-BSA納米復(fù)合材料0、4、12和24 h后，小鼠活體內(nèi)的核磁成像圖片。

作者簡(jiǎn)介

王櫻蕙

本文通訊作者

中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所?副研究員

▍主要研究領(lǐng)域

主要從事無(wú)機(jī)光功能材料及其生物應(yīng)用研究，針對(duì)無(wú)機(jī)光功能納米材料在腫瘤診療應(yīng)用中的瓶頸問(wèn)題，提出了結(jié)構(gòu)、組分和表/界面協(xié)同調(diào)控的策略，利用近紅外光作為成像/治療的“媒介”，設(shè)計(jì)和構(gòu)建了性能優(yōu)異的近紅外光響應(yīng)的納米診療材料，探索了其在腫瘤影像診斷、原位響應(yīng)治療、及腫瘤微環(huán)境調(diào)控等方面的應(yīng)用性。

▍主要研究成果

以第一作者或通訊聯(lián)系人身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett., Adv. Funct. Mater.等高影響力學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文20余篇，3篇論文被評(píng)選為ESI高被引論文，2011年獲得中科院院長(zhǎng)獎(jiǎng)學(xué)金優(yōu)秀獎(jiǎng)；2015年獲得中國(guó)科學(xué)院杰出科技成就集體獎(jiǎng)(主要完成人)；2017年獲吉林省自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)(排名第一)；2019年入選中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)；2021年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金。

▍Email:?yhwang@ciac.ac.cn

張洪杰

本文通訊作者

中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所?院士

▍主要研究領(lǐng)域

主要研究方向包含：(1)稀土發(fā)光材料及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用；(2)稀土催化材料及其應(yīng)用；(3)稀土鎂合金材料及其應(yīng)用；(4)稀土敏化OLED器件的研發(fā)。

▍主要研究成果

在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv.Mater., Nano Lett., ACS Nano, Adv. Funct. Mater.等高影響力學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文500余篇，被他人正面引用30000多次，已授權(quán)發(fā)明專利79項(xiàng)?，F(xiàn)擔(dān)任中國(guó)稀土行業(yè)協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)，英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士，《應(yīng)用化學(xué)》主編，《發(fā)光學(xué)報(bào)》 副主編，《無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)》 副主編，《中國(guó)稀土學(xué)報(bào)》(英文版)副主編，《高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)》編委，《中國(guó)科學(xué):化學(xué)》 顧問(wèn)編委，Advanced Science執(zhí)行編委，Nanoscale Horizons顧問(wèn)編委等。1997年獲國(guó)家杰出青年基金，1998年獲香港求是基金會(huì)杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)，2001年入選中科院百人計(jì)劃，2010年入選國(guó)家基金委創(chuàng)新群體學(xué)術(shù)帶頭人，2013擔(dān)任國(guó)家973項(xiàng)目首席科學(xué)家，2013年當(dāng)選中科院院士，2015年當(dāng)選發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士。以第一完成人獲國(guó)家自然科學(xué)二等(2010年)、中科院杰出科技成就集體獎(jiǎng)(2015年)、吉林省科學(xué)技術(shù)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)(2015年)、吉林省技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)(2013年)、澳大利亞金袋鼠世界創(chuàng)新(2013年)、吉林省政府創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才獎(jiǎng)(2012年)、吉林省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)(2007年)等。

▍Email:?hongjie@ciac.ac.cn

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