繁忙的出差周告一段落，抓緊學(xué)習(xí)起2023ASCO大會各種研究數(shù)據(jù)解讀，會持續(xù)更新，敬請期待。

——前 言——

既往還沒有完全只負(fù)責(zé)肝膽胰領(lǐng)域時，對于胃癌的系統(tǒng)性治療的各種研究也能做到如數(shù)家珍，那時候制作的一些幻燈圖片現(xiàn)在復(fù)習(xí)起來也能一目了然。當(dāng)時也是以O(shè)藥的ATTRACTION系列研究和Checkmate系列研究如何過度，K藥如何更加設(shè)計激進(jìn)，像是在復(fù)盤看不見硝煙的醫(yī)學(xué)設(shè)計戰(zhàn)場上的戰(zhàn)況。

隨著晚期胃癌系統(tǒng)治療從三線到一線的跨越式發(fā)展，K藥也進(jìn)一步拓展到Her2陽性胃癌領(lǐng)域，鑒于圍術(shù)期早用免疫早獲益理念的推行和商業(yè)化價值，圍術(shù)期的免疫治療進(jìn)展自然成為當(dāng)下的競逐熱點(diǎn)。本次ASCO大會上也公布了ATTRACTION-5研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)。

——2023ASCO丨ATTRACTION-5研究——

ATTRACTION-5試驗(yàn)：納武利尤單抗聯(lián)合化療作為病理學(xué)Ⅲ期（pStage Ⅲ）胃或胃食管交界處（G/GEJ）腫瘤的術(shù)后輔助治療

研究背景：

• 納武利尤單抗聯(lián)合化療（N+C）一線、納武利尤單抗單藥三線及后線治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJ）患者已經(jīng)驗(yàn)證是有療效的。

• 在亞洲，D2或更大范圍胃切除術(shù)后的輔助化療是?病理III期（pathological?stage III ，pStage III ）G/GEJ患者廣泛使用的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療對pStage III G/GEJ的療效有限。

• ATTRACTION-5是評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療聯(lián)合輔助治療pStage III G/GEJ癌癥的第一個III期研究。在此，我們報道了N+C作為術(shù)后輔助治療的第一個驗(yàn)證性結(jié)果。

研究方法：

• ATTRACTION-5研究是一項(xiàng)在日本、韓國、臺灣和中國進(jìn)行的多中心、雙盲、隨機(jī)研究。

• 我們納入了接受D2或更大范圍胃切除術(shù)的pStage III G/GEJ癌癥患者。

• 研究人員為每位患者選擇了合適的輔助化療（替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西鉀[S-1]療法或卡培他濱加奧沙利鉑[CapeOX]療法），然后根據(jù)國家和疾病分期作為分配因素，將患者隨機(jī)（1:1）分配到N+C或安慰劑加化療（P+C）組。

• 主要終點(diǎn)是獨(dú)立中心影像學(xué)評估的無復(fù)發(fā)生存率（RFS）。根據(jù)ACTS-GC研究和CLASSIC研究的結(jié)果計算樣本量（假設(shè)的危險比[HR]為0.67；假設(shè)的3年RFS為71%對60%）。次要終點(diǎn)是研究者評估的RFS、總生存率（OS）以及3年RFS和OS發(fā)生率。

研究結(jié)果：

• 2017年2月至2019年8月，共有755名患者接受了隨機(jī)分組：377名患者被分配到N+C組，378名患者分配到P+C組。RFS的最終分析是基于2022年8月的臨床數(shù)據(jù)截止值進(jìn)行的，在最后一名患者隨機(jī)分組后至少隨訪36個月。

• 未達(dá)到獨(dú)立中心影像學(xué)評估的RFS主要療效終點(diǎn)（HR,?0.90；95.72% CI，0.69–1.18；P=0.4363），N+C組的3年RFS發(fā)生率為68.4%（95%CI，63.0–73.2），P+C組為65.3%（95%CI，59.9–70.2）。計劃的術(shù)后輔助治療完成率N+C組為61.5%，P+C組為71.4%。

• 安全性方面：N+C組3級TRAE、嚴(yán)重TRAE和導(dǎo)致停藥的TRAE發(fā)生率分別為54.4%、25.3%和9.2%，P+C組分別為46.8%、10.7%和3.5%。

研究結(jié)論：

• 在D2或更大范圍胃切除術(shù)后pStage III G/GEJ癌癥患者中，N+C與P+C的ATTRACTION-5研究未達(dá)到RFS的主要終點(diǎn)。ATTRACTION-5研究中的安全狀況與其已知的安全狀況一致。臨床試驗(yàn)信息：NCT03006705。研究發(fā)起人：小野制藥；百時美施貴寶。

幾家歡喜幾家，O藥失利于胃癌術(shù)后輔助治療。羅氏的T+A繼獲得晚期HCC一線系統(tǒng)治療適應(yīng)癥以后，再下一城，肝癌術(shù)后輔助的III期IMbrave050研究也獲得了成功。詳情見：首個肝癌術(shù)后輔助陽性III期研究亞組分析，治愈肝癌更近一步？此次ASCO大會上，

——2023ASCO丨IMbrave050研究——?

Ⅲ期IMbrave050試驗(yàn)的療效、安全性和患者報告結(jié)果(PRO)：阿替利珠單抗(atezo)+貝伐珠單抗(bev)輔助治療vs.主動監(jiān)測接受切除或消融后疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險的肝細(xì)胞癌（HCC）患者

研究背景：

• IMbrave050研究中，在手術(shù)切除或消融后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝細(xì)胞癌患者，與主動監(jiān)測相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的無復(fù)發(fā)生存率（RFS）方面顯示出統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。此外，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的安全性通常是可控的。在這里，我們還報告了來自IMbrave050的患者報告結(jié)局（PRO，patient reported outcomes）。

  
  

  延伸閱讀：（2009 年FDA對 PROs 的定義為：直接來自患者對自身健康狀況、功能狀態(tài)以及治療感受的報告，不包括醫(yī)護(hù)人員及其他任何人員的解釋。EMA在《關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品評估中使用健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）測量方法的監(jiān)管指南的反思 文件》中將 PROs 定義為“任何結(jié)果是基于患者對自身疾病和治療的感知并直接由患者自身評估”。兩者都強(qiáng)調(diào)直接來自于患者本身的評價，但目前應(yīng)用較多的是美國FDA的定義。）

IMbrave050研究設(shè)計

研究方法：

• IMbrave050（NCT04102098）納入了手術(shù)切除或消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的HCC患者。

• Pts被隨機(jī)分為A組（atezo+bev）或B組（主動監(jiān)測）。

  A組的Pts接受atezo 1200 mg+bev 15 mg/kg IV q3w，為期一年（17個周期）。B組的Pts接受了一年的積極監(jiān)測，在獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)（IRF）確認(rèn)復(fù)發(fā)后，有資格交叉使用atezo+bev。

• 主要終點(diǎn)是IRF評估的RFS。預(yù)先指定的探索性分析包括全球健康狀況（GHS）/生活質(zhì)量（QoL）、身體功能、角色功能、情緒功能和社會功能與基線相比的變化。

研究終點(diǎn)為獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)評估的無復(fù)發(fā)生存率。

研究結(jié)果：

• ITT人群包括A組和B組的334名患者。中位隨訪時間為17.4個月（臨床截止日期：2022年10月21日），IRF-RFS HR為0.72（95%可信區(qū)間：0.56,0.93；P=0.0120）。

• 在安全評估人群中，332名A組患者中41%和330名B組患者中13%發(fā)生3級或4級不良事件。在ITT患者中，從基線到治療/監(jiān)測周期17，兩組的IL42完成率保持在93%。通過GHS/QoL和身體、角色、情緒和社會功能量表測量，兩組患者在基線時的平均得分較高且相似。在第17個周期中，與基線相比的平均變化并不顯著，各組之間的平均變化相似，如重疊的95%置信區(qū)間所示?；颊叩腉HS/QoL和功能一直維持到第17個周期，在任何時候都沒有觀察到有臨床意義的惡化。

研究結(jié)論：

• 與主動監(jiān)測相比，接受atezo+bev治療的患者的RFS有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。Atezo+bev的安全性通常是可控的，并且與每種治療單藥的既定安全性和潛在疾病一致。

• PRO結(jié)果分析顯示，atezo+bev和主動監(jiān)測之間的總體健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）和功能相似，并且在具有治療意圖的程序后用輔助atezo+bev治療HCC高?；颊卟粫?dǎo)致HRQoL或功能的臨床意義惡化。臨床試驗(yàn)信息：NCT04102098。研究發(fā)起人：羅氏公司。

延伸閱讀：IMbrave050研究數(shù)據(jù) 2023 AACR

截止2022年10月21日；中位隨訪時間17.4個月。截止時，atezo+bev組334名患者中有110名（33%）和主動監(jiān)測組334例患者中有133名（40%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。與主動監(jiān)測相比，atezo+bev可顯著改善IRF評估的RFS

兩組的RFS數(shù)值都未達(dá)到，HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012；P值小于P 值低于預(yù)設(shè)的陽性界值 0.0195，該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

INV評估的RFS結(jié)果與IRF評估的RFS結(jié)果一致

經(jīng)IRF評估，atezo+bev組的疾病復(fù)發(fā)率比主動監(jiān)測組低33%

IRF評估的RFS亞組

OS高度不成熟，事件-患者比例為7%（n=47）

atezo+bev組又有7人死亡（27人vs 20人）

HCC復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡人數(shù)相似

隨機(jī)分組后1年內(nèi)有3例與新冠肺炎相關(guān)的死亡，全部發(fā)生在atezo+bev組

主動監(jiān)測組的患者被允許在IRF確認(rèn)復(fù)發(fā)后或在第二次切除或消融后直接交叉接受atezo+bev，在主動監(jiān)測期間發(fā)生RFS事件的133名患者中，81名（61%）轉(zhuǎn)為atezo+bev

——總 結(jié)——

術(shù)后輔助治療的大III期研究，有成功者，失敗者更多。真正的患者臨床獲益才是最重要的。?機(jī)制的探索更多應(yīng)該聚焦到臨床轉(zhuǎn)化研究上。持續(xù)跟進(jìn)最新前沿免疫進(jìn)展動態(tài)。