迄今為止最全面的全球抗菌素耐藥性 (AMR)?研究發(fā)現(xiàn)，由耐藥菌引起的感染是所有年齡段人群死亡的主要原因之一。

22年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的分析估計，2019 年有 495 萬人死于細菌性 AMR?發(fā)揮作用的疾病。其中，127 萬人死亡是?AMR?的直接結(jié)果——這意味著耐藥性感染導致的死亡人數(shù)超過了艾滋病毒/艾滋?。?64,000 人死亡）或瘧疾（643,000 人死亡）。

細菌性 AMR?感染最常見的三個部位是胸部、血液和腹部——身體這些部位的感染占直接歸因于 AMR 死亡的 78.8%。六種最致命的細菌病原體導致了將近四分之三的所有因耐藥性導致的死亡。2019 年，僅耐抗生素大腸桿菌就導致約 20 萬人死亡。

“AMR 確實是一個全球性問題，需要決策者和全球衛(wèi)生界采取緊急行動，以避免可預防的死亡，”

對抗生素有耐藥性的細菌比例正在上升。在一個抗生素使用變得如此普遍的世界里，耐藥細菌比那些被藥物殺死的細菌更勝一籌。

傷口敷料的微觀纖維上的金黃色葡萄球菌

預計到?2050?年，每年可能有多達?1000 萬人死于抗菌素耐藥性。如果任其發(fā)展，以前可以用幾天抗生素治愈的感染可能變得無法治愈。

如果細菌感染無法控制會導致嚴重的健康問題，比如梅毒會引起失明和神經(jīng)損傷。女性感染衣原體會導致不孕。梅毒可以傳染給未出生的孩子，導致出生時患有這種疾病的嬰兒流產(chǎn)、死產(chǎn)或大腦和器官受損。

淋病細菌（如圖）對某些抗生素產(chǎn)生了耐藥性

數(shù)據(jù)顯示，低收入國家的 AMR 相關死亡率最高。在 21 個 GBD 地理區(qū)域中，西撒哈拉以南非洲直接歸因于 AMR 的死亡率最高，每 10 萬人中有 27.3 人死亡。大洋洲最低，每 10 萬人中有 6.5 人死亡。

低收入地區(qū)的耐藥率和耐藥菌感染數(shù)量均高于富裕國家。造成這種情況的原因包括環(huán)境衛(wèi)生和衛(wèi)生條件差、用于治療的檢測設施不足以及無法獲得最新的抗生素和疫苗。

但是注意，許多低收入和中等收入國家的抗微生物藥物耐藥性數(shù)據(jù)很少，這表示實際的AMR比調(diào)查的數(shù)據(jù)更嚴重，這凸顯了在這些地區(qū)大幅擴大實驗室能力的必要性。

抗生素藥物旨在消滅細菌，但它們不一定會殺死所有的細菌，它們只是將細菌減少到安全水平。但是不幸的是，這個過程選擇留下了最強壯的細菌個體，然后可以通過基因傳遞產(chǎn)生耐藥性。幾十年后，就會有這么多種細菌進化出對一系列抗生素的抗性。

對抗生素產(chǎn)生耐藥性的致病細菌的出現(xiàn)，往往歸因于人類和牲畜過度和不合理使用抗生素。雖然這是問題背后的主要機制，但這不是唯一的因素。昆士蘭大學的研究人員希望測試其他藥物，即使是那些沒有抗生素特性的藥物，是否可以在超級細菌的出現(xiàn)中發(fā)揮作用。

最近昆士蘭大學的研究人員已經(jīng)將注意力集中在另一個潛在的抵抗力驅(qū)動因素上：抗抑郁藥。通過研究在實驗室中生長的細菌，已追蹤到抗抑郁藥如何引發(fā)耐藥性。

“即使接觸幾天后，細菌也會產(chǎn)生耐藥性，不僅針對一種抗生素，還針對多種抗生素”，布里斯班昆士蘭大學澳大利亞水與環(huán)境生物技術中心的資深作者郭建華（英譯）說。

早期線索

2014 年，郭開始對非抗生素藥物對抗生素耐藥性的可能貢獻產(chǎn)生興趣，因為他的實驗室發(fā)現(xiàn)生活廢水樣本中循環(huán)的抗生素耐藥基因比抗生素使用率更高的醫(yī)院廢水樣本中循環(huán)的抗生素耐藥基因更多。

郭的團隊和其他團隊還觀察到，抗抑郁藥——世界上使用最廣泛的藥物之一——可以殺死或阻礙某些細菌的生長。郭解釋說，它們會引發(fā)“SOS 反應”，從而觸發(fā)細胞防御機制，使細菌能夠更好地在隨后的抗生素治療中存活下來。

在 2018 年的一篇論文中，該小組報告說，大腸桿菌在接觸氟西汀后就對多種抗生素產(chǎn)生了耐藥性，氟西汀通常以百憂解的形式出售。最新研究檢查了6種此類藥物中的5種其他抗抑郁藥和13種抗生素，并調(diào)查了大腸桿菌的耐藥性是如何產(chǎn)生的。

備注：百優(yōu)解(鹽酸氟西汀膠囊)是一種選擇性血清素（5-羥色胺，5-HT）再吸收抑制劑（SSRI）型的抗憂郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸氟西?。‵luoxetinehydrochloride），商品名為“百優(yōu)解”或“百憂解”（Prozac）。在臨床上用于成人憂郁癥、強迫癥等。

在氧氣充足的實驗室條件下生長的細菌中，抗抑郁藥會導致細胞產(chǎn)生活性氧：一種激活微生物防御機制的有毒分子。最重要的是，這激活了細菌的外排泵系統(tǒng)，這是許多細菌用來消除各種分子（包括抗生素）的通用排出系統(tǒng)。這可能解釋了細菌如何在沒有特定抗性基因的情況下抵抗抗生素。

在抗抑郁藥存在的情況下，革蘭氏陰性細菌大腸桿菌可以抵御抗生素

但是大腸桿菌暴露于抗抑郁藥也導致微生物突變率增加，以及隨后選擇各種抗性基因。然而，在厭氧條件下生長的細菌中，活性氧水平要低得多，抗生素耐藥性的發(fā)展要慢得多。

此外，至少一種抗抑郁藥舍曲林（舍曲林是5-羥色氨再攝取抑制劑，是一種新型的抗抑郁劑，具有較強抗抑郁，抗焦慮作用，既可用于抑郁癥，焦慮癥、雙相障礙的抑郁相，強迫障礙的治療）促進了細菌細胞之間的基因轉(zhuǎn)移，這一過程可以加速耐藥性在人群中的傳播。這種轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在不同類型的細菌之間，從而使耐藥性在物種之間轉(zhuǎn)移——包括從無害細菌到致病細菌。

越來越多的認可

英國劍橋大學研究微生物組-化學相互作用的 Kiran Patil 說，在過去五年中，人們越來越認識到許多針對人體細胞的非抗生素藥物也會影響細菌并導致抗生素耐藥性。

德國圖賓根大學的 Lisa Maier 指出，研究藥物與微生物組之間的相互作用，要了解抗抑郁藥如何驅(qū)動抗生素耐藥性，研究人員需要確定藥物針對細菌中的哪些分子并評估藥物對更廣泛的臨床相關細菌種類的影響。

2018 年，Maier 和她的同事調(diào)查了 835 種不針對微生物的藥物，發(fā)現(xiàn)?24% 的藥物抑制了至少一種人類腸道細菌菌株的生長。

Patil 和 Maier 表示，重要的是要收集證據(jù)來評估抗抑郁藥在現(xiàn)實世界中對耐藥性的影響，例如抗抑郁藥是否正在推動抗生素耐藥細菌的積累，尤其是致病細菌在人、動物或環(huán)境中的積累。

盡管在廢水中發(fā)現(xiàn)了大量的抗抑郁藥，但報告的水平往往低于郭的小組在大腸桿菌中看到顯著效果的濃度。不過，預計在服用這些藥物的人的大腸中會達到在這項研究中具有強烈作用的一些抗抑郁藥的濃度。

后續(xù)研究

Maier 說，現(xiàn)在有幾項研究將抗抑郁藥和其他非抗生素藥物與細菌的變化聯(lián)系起來，并且初步研究已經(jīng)給出了關于這些藥物如何影響服用它們的人的微生物組的“初步提示”。

但在健康人類中，大腸桿菌主要存在于大腸中，那里的條件是厭氧的，這意味著論文中描述的過程可能不會以相同的速度發(fā)生在人身上，Maier 說，未來的研究應該使用細菌生長條件來模擬抗抑郁藥可能起作用的部位。

郭說他的實驗室現(xiàn)在正在研究給予抗抑郁藥的小鼠的微生物組。早期未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，這些藥物可以改變動物的腸道微生物群并促進基因轉(zhuǎn)移。

但是郭和相關研究人員告誡人們不要根據(jù)這項研究停止服用抗抑郁藥。“如果您患有抑郁癥，則需要以最好的方式進行治療，其次是關注腸道細菌”。

但是研究人員和制藥公司需要量化非抗生素藥物對抗生素耐藥性的貢獻。非抗生素藥物是我們不應忽視的一個大問題。

對抗抗生素耐藥性 / 方法

尋找新抗生素的需求迫在眉睫，但許多科學家和政策制定者正在從其他角度解決抗菌素耐藥性問題?！禢ature》期刊詳細地介紹了三種方法。

??等離子清洗

富含化學不穩(wěn)定形式的氧和氮（也稱為自由基和活性物質(zhì)）的等離子活化水被認為是潛在的新型消毒劑?！叭绻毦?strong>自由基淹沒，它們最終就會死亡，” 澳大利亞阿德萊德大學的生物醫(yī)學研究員 Katharina Richter 說。

Richter 和她的同事正在研究與未經(jīng)治療的傷口相比，血漿活化水清除感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 的傷口的速度有多快。他們還將這項技術與通過靜脈滴注施用抗生素進行比較。

她說，尚未公布的初步結(jié)果還不錯?！?strong>治療改善了傷口并比沒有治療更快地清除了感染，” 她說，“它不如抗生素治療有效，但 Richter 說實驗設計可能是罪魁禍首。將其與局部給予的抗生素進行比較會更公平。我們的下一項研究將有更好的控制?！?/p>

??金屬奇跡

細菌雖然在自然界中是單細胞，但確實聚集在一起并互相幫助以逃避藥物和防腐劑。他們這樣做的一種方法是形成生物膜——生活在它們自己制造的粘液環(huán)境中的細菌群。

生物膜保護居住在其中的單個細胞；據(jù)認為，大約 80% 的慢性人類感染是由生物膜引起的。金屬元素鎵會干擾細菌對鐵的吸收，最終導致微生物缺乏營養(yǎng)。

正因為如此，含鎵藥物是一種正在探索的破壞生物膜的途徑。英國曼徹斯特大學的科學家發(fā)現(xiàn)，鎵化合物可以減少多達 87% 的細菌生長（JM Baker et al. Life Sci . 305 , 120794; 2022）。

這項工作建立在中國上海交通大學研究人員的研究結(jié)果之上，該研究表明鎵可以有效溶解 MRSA 生物膜的結(jié)構，使細菌可以用常用抗生素劑量的十分之一殺死（W. Xia et al., ACS Infect. 2021, 2565–2582）?，F(xiàn)在的研究重點是如何最好地輸送鎵以及輸送多少劑量。

??分子簽證

抗生素應具有三個關鍵特性：溶解性，易于與細菌結(jié)合的能力，以及穿透細胞膜的能力。這使得設計一種新的抗生素成為一項艱巨的任務。

因此，一些研究人員并沒有創(chuàng)造全新的抗生素，而是通過“大型數(shù)字圖書館”進行篩選，以預測哪些現(xiàn)有化合物可能已經(jīng)具備所需的條件。

新加坡生物技術初創(chuàng)公司 BIOptimize 的計算化學家 Javad Deylami 說：“已經(jīng)有既定的方法可以在幾分鐘內(nèi)評估前兩個特性，但滲透是這個難題中缺失的一塊?！?/p>

Deylami 說，這意味著科學家們經(jīng)常評估理論上可以很好地殺死細菌的化合物，但在進入細菌內(nèi)部的第一個障礙上卻達不到要求?！斑@就像他們到達邊境但沒有簽證可以通過?！?/p>

Deylami 構建了一個細菌外細胞膜的計算機化版本，在上面進行模擬，測試分子穿透細胞膜的能力。他的模型確定了影響潛在藥物通過或失敗的力，從而使 Deylami 能夠計算化合物的滲透性。

通過該程序運行已知的分子結(jié)構，Deylami 的團隊能夠在人工智能的幫助下了解化合物需要哪些“品質(zhì)”來提高其滲透性。這些知識應該可以幫助他們在“龐大的圖書館”中尋找具有這些特性的現(xiàn)有藥物。

主要參考文獻

Wang, Y. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 120, e2208344120 (2023).

Drew L. How antidepressants help bacteria resist antibiotics. Nature. 2023 Jan 24. doi: 10.1038/d41586-023-00186-y. Epub ahead of print. PMID: 36693968.

Antimicrobial Resistance Collaborators Lancet 399, 629–655 (2022).

Jin, M. et al. Environ. Int. 120, 421–430 (2018).

Maier, L. et al. Nature 555, 623–628 (2018).