2006年一個春天的清晨，6名年輕人走進了位于倫敦的諾斯威克公園醫(yī)院。

他們是TGN-1412藥物的臨床試驗受試者，這是一種用于治療淋巴細胞白血病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。

試驗開始前，他們被告知TGN-1412可能存在一些輕微的副作用——蕁麻疹和過敏性休克。他們對此并不在意，痛快地在同意書上簽字，接受了藥物注射。

然后，噩夢開始了。

有人嘔吐暈倒，有人不停尖叫說自己的腦袋要炸開了，甚至有一位受試者的頭膨脹變形，神似大象，因此該臨床后來被稱為“象人試驗”。

幾個小時后，注射了該藥物的所有受試者，都因多器官功能衰竭被推進了重癥監(jiān)護室。

經(jīng)過多番搶救，他們活了下來，代價是一名受試者失去了部分手指尖和腳趾，其他人的免疫系統(tǒng)則變得形同虛設(shè)，以至于醫(yī)生反復(fù)叮囑他們“不要乘坐地鐵、火車或公共汽車，以防有人在身邊咳嗽”。

圖注：一名參與了該臨床的男子

在開展人體臨床試驗前，TGN-1412已經(jīng)在小鼠甚至猴子體內(nèi)進行過多次試驗，給藥劑量是人體臨床中的500倍之多，沒有出現(xiàn)任何問題。

那么究竟是哪里出了差錯，導(dǎo)致了這場慘??？

官方調(diào)查后給出了結(jié)論：TGN-1412在人體中發(fā)生了動物試驗中未曾出現(xiàn)過的藥物反應(yīng)。

小鼠一直都是動物試驗的首選。

雖然它們的長相與人類相差十萬八千里，但二者之間有95%-98%的基因相同，并且基因中DNA序列相似度也高達80%[1]。在很多情況下，小鼠會因為相同的遺傳原因，患上與我們相同的疾病。

再加上小鼠還有壽命短（便于觀察藥物在整個生命過程的影響）、價格低廉、方便飼養(yǎng)等諸多優(yōu)點，很快成為研究員的最愛。

然而，一個不容忽視的事實是，辛辛苦苦十幾年、砸進去幾十億美元、在小鼠試驗中表現(xiàn)優(yōu)異的藥物，約90%都倒在了人體臨床階段：

要么沒有產(chǎn)生預(yù)期效果（40%-50%），要么出現(xiàn)了無法控制的毒副作用（30%），還有的藥物在吸收和排泄方面出現(xiàn)了問題（10%-15%）[3]……

科學(xué)家注意到了小鼠和人類之間藥物轉(zhuǎn)化的問題，不斷爭論小鼠試驗是否可信，越研究越發(fā)現(xiàn)這件事真的有點懸。

雖然小鼠和人類約95%-98%的基因相同，但其中2/3的基因在同一細胞類型中表達不同[4]。也就是說雖然看著一樣，但功能可能完全不同。

因為這樣的生理差異，對小鼠有效的藥物未必在人體中同樣有效。例如今年4月份的一項研究中，NAD+前體NR成功改善了大鼠和小鼠的腸道微生物組成，但對人類無效[5]。

再例如在小鼠中重拳出擊的阿爾茨海默病藥物，在人體臨床中則變得唯唯諾諾，藥物研發(fā)失敗率一度高達99.6%[6]。

同理，對人有效的藥物，對小鼠并不一定有效。這意味著在小鼠試驗中沒有達到預(yù)期效果的藥物，說不定能在人體臨床中發(fā)光發(fā)熱，而現(xiàn)實中也的確有這樣的例子。

克利夫頓·巴里（Clifton Barry）博士研究結(jié)核病療法時，有人向他推薦了一種抗生素——利奈唑胺。

巴里博士并不認可這個藥，因為它在小鼠試驗中沒有任何效果。但在對方的堅持下，巴里博士還是在臨床中嘗試了利奈唑胺，驚訝地發(fā)現(xiàn)該藥在人類結(jié)核上療效顯著。

他感嘆道：“以前開發(fā)治療方法不需要動物試驗，40年后依然如此……我不能再繼續(xù)照顧小鼠了，這是一條死胡同。”

如今，這款無法治愈小鼠肺結(jié)核的藥物利奈唑胺，已經(jīng)被廣泛用于臨床中的結(jié)核病治療。

同理，在美國國家老齡化研究所開展的“ITP計劃”（Intervention Testing Program，干預(yù)測試計劃）中沒能延長小鼠壽命的二甲雙胍，不能武斷地認定它不能抗衰。畢竟同樣參與ITP但無效的還有我們公認的抗衰神器——綠茶提取物。

這不得不讓人考慮到另一種可能。正如該項目負責(zé)人之一的Richard Miller教授在播客中說的那樣，考慮到二甲雙胍的延壽功能已經(jīng)在人體臨床中得到過驗證，也許存在一種可能：它對人有效，但對小鼠無效。

除了人和小鼠生來就有的生理差異外，小鼠試驗過程本身也存在著一些問題，進一步導(dǎo)致了實驗結(jié)果的偏差。

去年5月，歐洲科學(xué)家在PLOS BIOLOGY期刊上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，在三個不同的試驗室對相同品種的小鼠進行相同的試驗，小鼠卻表現(xiàn)出了三種不同的行為模式，研究人員最后只能將其解釋為“已知因素和我們甚至不知道的未知因素相互作用”[7]。

長期以來，小鼠一直被研究人員視為“毛茸茸的試管”，但越來越多的研究表明，許多微妙且不受控制的因素都會影響試驗結(jié)果。

行為生物學(xué)家喬治亞·梅森 (Georgia Mason)發(fā)現(xiàn)[8]，標(biāo)準(zhǔn)的試驗室鼠籠——比小鼠的自然活動范圍小數(shù)十萬倍，會讓住在里面的小鼠更易生病，并增加它們的死亡風(fēng)險。

此外，鼠籠中的環(huán)境、離天花板的遠近、小鼠品類、每個籠子里有多少只小鼠等因素，都會對小鼠的健康和研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

麥吉爾大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家杰弗里·莫吉爾（Jeffrey Mogil）則在研究疼痛反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)周圍有男研究員，甚至是男人穿過的T恤時，小鼠的疼痛閾值會升高，表現(xiàn)出的疼痛行為減少。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究也證明試驗結(jié)果會受到研究員性別影響。當(dāng)男研究員給小鼠喂藥時，氯胺酮在小鼠中的抗抑郁效果更好[9]。

小鼠甚至可以感知人類無法檢測到的磁性物體和超聲波。即使是在實驗室中生活了數(shù)百代的小鼠，在人造光和密封的籠子里，也會根據(jù)外界的季節(jié)變化，相應(yīng)地調(diào)整它們的行為。

迄今為止，我們?nèi)晕凑莆账袑π∈笤囼灲Y(jié)果產(chǎn)生影響的因素。

小鼠試驗存在種種問題，為什么依然占據(jù)著動物試驗的主流？

因為沒有更好的選擇，小鼠已經(jīng)是綜合考慮各種因素后，從矮子里拔出的將軍。

目前，一些科學(xué)家正在努力改善小鼠試驗，諸如將試驗室小鼠胚胎植入野生小鼠子宮中，培育新的小鼠模型，以提高試驗結(jié)果的可靠性和轉(zhuǎn)化率。

然而，無論小鼠試驗如何改進，小鼠只是小鼠，并不是“毛茸茸的人類”。同樣的藥物在不同人之間的反應(yīng)尚有差異，更何況人與鼠？

盲目照搬小鼠藥物試驗結(jié)果，運氣好可能只是效果沒有達到預(yù)期，運氣不好可能會被直接帶走。

盡信鼠，不如無鼠?？茖W(xué)本就是打破迷信的過程，不僅不能迷信小鼠，甚至不能迷信科學(xué)本身，畢竟多少曾被奉為圭臬的學(xué)說和觀點，最后都在時代進步中被推翻。

保持理性，保持批判，我們才能在抗衰這條道路上走得更遠。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1] Why Mouse Matters. (2023). Retrieved 16 March 2023, from https://www.genome.gov/10001345/importance-of-mouse-genome

[2] How many mice and rats are used in U.S. labs? Controversial study says more than 100 million. (2023). Retrieved 17 March 2023, from https://www.science.org/content/article/how-many-mice-and-rats-are-used-us-labs-controversial-study-says-more-100-million

[3] discovery, n., & couch, f. (2016). Phase II and phase III failures: 2013–2015 - Nature Reviews Drug Discovery. Retrieved 17 March 2023, from https://www.nature.com/articles/nrd.2016.184

[4] Why Drugs Tested in Mice Fail in Human Clinical Trials - Science in the News. (2020). Retrieved 17 March 2023, from https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2020/why-drugs-tested-in-mice-fail-in-human-clinical-trials/

[5] Peluso, A.A., Lundgaard, A.T., Babaei, P. et al. Oral supplementation of nicotinamide riboside alters intestinal microbial composition in rats and mice, but not humans. npj Aging 9, 7 (2023). https://doi.org/10.1038/s41514-023-00106-

[6] Cummings, J., Morstorf, T., & Zhong, K. (2014). Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer's Research &Amp; Therapy, 6(4), 37. doi: 10.1186/alzrt269

[7] von Kortzfleisch, V., Ambrée, O., Karp, N., Meyer, N., Novak, J., & Palme, R. et al. (2022). Do multiple experimenters improve the reproducibility of animal studies?. PLOS Biology, 20(5), e3001564. doi: 10.1371/journal.pbio.3001564

[8] Cait, J., Cait, A., Scott, R., Winder, C., & Mason, G. (2022). Conventional laboratory housing increases morbidity and mortality in research rodents: results of a meta-analysis. BMC Biology, 20(1). doi: 10.1186/s12915-021-01184-0

[9] Georgiou, P., Zanos, P., Mou, T., An, X., Gerhard, D., & Dryanovski, D. et al. (2022). Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor. Nature Neuroscience, 25(9), 1191-1200. doi: 10.1038/s41593-022-01146-x