可溶性和不溶性聚集的Aβ可能會(huì)引發(fā)或加強(qiáng)阿爾茨海默病的病理過(guò)程。lecanemab是一種人源化IgG1單克隆抗體，它以高親和力結(jié)合Aβ可溶性原纖維，正在早期阿爾茨海默病患者中進(jìn)行測(cè)試。

近日，Dyck團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了他們為期 18個(gè)月、多中心、雙盲的3 期試驗(yàn)，涉及50至90歲患有早期阿爾茨海默?。ㄝp度認(rèn)知障礙或阿爾茨海默病引起的輕度癡呆）的人。他們的結(jié)果發(fā)表在最新一期的The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE 雜志上，名為“Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease”。

目前用于阿爾茨海默病的治療藥物可暫時(shí)改善癥狀，但不會(huì)改變潛在的病程。證據(jù)表明去除Aβ可減緩疾病的進(jìn)展。目前一種抗淀粉樣蛋白抗體 (aducanumab) 已獲得FDA的加速批準(zhǔn)。

Lecanemab是一種人源化單克隆抗體，對(duì)可溶性Aβ原纖維具有高親和力。在第2b期臨床劑量探索試驗(yàn)中，涉及854名患有早期阿爾茨海默病的參與者，lecanemab和安慰劑之間沒(méi)有顯著差異。然而，在第18個(gè)月時(shí)的分析顯示，lecanemab對(duì)Aβ的清除具有劑量和時(shí)間依賴性，并且臨床上該藥物在某些指標(biāo)上與安慰劑相比下降較少。本文中，作者進(jìn)行了一項(xiàng)3期試驗(yàn)，以確定 lecanemab 在早期阿爾茨海默病參與者中的安全性和有效性。

圖一顯示，本研究共有5967人接受了篩查，1795人接受了隨機(jī)分組；從2019年3月到2021年3月，在北美、歐洲和亞洲的235個(gè)地點(diǎn)，898人接受lecanemab，897人接受安慰劑。改良意向治療人群包括1734名參與者（lecanemab組859名和安慰劑組875名），安全人群包括所有1795名隨機(jī)分配的參與者。

本試驗(yàn)提高全球范圍內(nèi)不同參與者群體（20%為非白人）的入組率，在經(jīng)過(guò)篩選的參與者中，分別有6.1%和28.1%以及隨機(jī)分配的參與者中有4.5%和22.5%是分別是黑人和西班牙裔。兩個(gè)試驗(yàn)組參與者的基線特征基本相似（表1）。

三項(xiàng)縱向子研究的入組對(duì)象包括698名參與者參與PET淀粉樣蛋白研究，257名參與者參與PET上tau病理特征研究，281名參與者參與阿爾茨海默病CSF生物標(biāo)志物子研究。

圖1. 被試的帥選，隨機(jī)，和隨訪。

表1. 參與者基線的特征

lecanemab 組和安慰劑組的基線CDR-SB 評(píng)分均約為3.2，這一發(fā)現(xiàn)與早期阿爾茨海默?。ㄔu(píng)分為0.5至6）一致。18個(gè)月時(shí)，相對(duì)于基線的平均變化，CDR-SB 評(píng)分在lecanemab組為1.21，在安慰劑組為1.66（差異為-0.45；95% CI，-0.67 至 -0.23；P<0.001 ）（圖2A和表2）。

在涉及698名參與者的PET淀粉樣蛋白研究中，lecanemab組的基線平均淀粉樣蛋白水平為77.92centloids，安慰劑組為75.03 centloids。18個(gè)月時(shí)，相對(duì)于基線的調(diào)整后平均變化，在lecanemab組為-55.48centloids，在安慰劑組為3.64 centloids（差異為-59.12centloids；95%CI，-62.64至-55.60；P<0.001）（圖2B和表2)。

在改良的意向治療人群中，lecanemab組和安慰劑組的基線ADAS-cog14評(píng)分分別為24.45和24.37。18個(gè)月時(shí)，相對(duì)于基線的平均變化，ADAS-cog14 評(píng)分在lecanemab組為4.14，在安慰劑組為5.58（差異為-1.44；95% CI，-2.27 至 -0.61；P<0.001）（圖2C和表2）。

在改良意向治療人群中，lecanemab組的基線平均ADCOMS中為0.398，在安慰劑組中為0.400。18個(gè)月時(shí)，ADCOMS相對(duì)于基線的調(diào)整平均變化，在lecanemab組中為0.164，在安慰劑組中為0.214（差異為-0.050；95% CI，-0.074 至 -0.027；P<0.001）。

在改良的意向性治療人群中，lecanemab的基線平均 ADCS-MCI-ADL評(píng)分為41.2，安慰劑為 40.9。18個(gè)月時(shí)，相對(duì)于基線的平均變化，ADCS-MCI-ADL評(píng)分在lecanemab組為-3.5，在安慰劑組為 -5.5（差異為2.0；95% CI，1.2 至 2.8；P<0.001）（圖2E 和表 2)。

圖2. 主要和次主要的End Points。

表2. 主要和次要的End Points

lecanemab組和安慰劑組分別有0.7%和0.8%的參與者死亡。研究人員認(rèn)為沒(méi)有死亡與lecanemab相關(guān)或與ARIA相關(guān)。lecanemab組14.0%的參與者和安慰劑組11.3%的參與者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。

最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)（1.2%的lecanemab組參與者和0名安慰劑組參與者）、ARIA-E（分別為0.8%和0）、心房顫動(dòng)（0.7%和0.3%）、暈厥（0.7%和0.1%）和心絞痛（0.7%和0）。兩組的不良事件總體發(fā)生率相似（表3）。

表3.不良事件

總 結(jié)

在這項(xiàng)3期試驗(yàn)中，18個(gè)月時(shí)，相對(duì)于基線，lecanemab組中CDR-SB評(píng)分（主要評(píng)分）低于安慰劑組。次要臨床終點(diǎn)的結(jié)果與主要終點(diǎn)的結(jié)果方向相同。與單體淀粉樣蛋白相比，lecanemab對(duì)Aβ的可溶性聚集物質(zhì)具有高選擇性，對(duì)纖維狀淀粉樣蛋白具有中等選擇性；該概況被認(rèn)為是針對(duì)最具毒性的病理性淀粉樣蛋白物種。

在淀粉樣蛋白次研究中，治療18個(gè)月后，lecanemab組的平均淀粉樣蛋白水平為22.99centloids，低于陽(yáng)性淀粉樣蛋白（約30 centloids）。在CSF子研究和涉及總?cè)丝诘难獫{分析中，lecanemab 組的淀粉樣蛋白、tau、神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物，對(duì)比安慰劑組，降到更低水平。

在早期阿爾茨海默病患者中，18個(gè)月時(shí)，對(duì)比安慰劑組，lecanemab降低了腦淀粉樣蛋白水平，認(rèn)知和功能臨床測(cè)量指標(biāo)的下降程度也較小，但因?yàn)榕c不良事件有關(guān)，所以需要更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)來(lái)確定lecanemab在早期阿爾茨海默病中的療效和安全性。

原文鏈接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212948

參考文獻(xiàn)：

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 29. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub ahead of print. PMID: 36449413.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）