Nat Neurosci：控制預(yù)防肥胖新思路——影響食物偏好的新神經(jīng)機(jī)制
肥胖是一種全球性流行病，與許多危及生命的疾病有因果關(guān)系。除了一些罕見的遺傳條件外，過(guò)度飲食和活動(dòng)減少的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素尚不清楚。對(duì)富含糖和脂肪食物的暴飲暴食是導(dǎo)致肥胖的主要原因，但對(duì)食物偏好過(guò)程是如何建立的理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
前連合后肢間質(zhì)核（IPAC）是杏仁核延伸區(qū)（EA）的主要結(jié)構(gòu)。近日，美國(guó)紐約州冷泉港實(shí)驗(yàn)室Bo Li（李波）研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience 發(fā)表研究，揭示了IPAC內(nèi)表達(dá)神經(jīng)降壓素（Nts, Neurotensin）的神經(jīng)元在建立飲食選擇和協(xié)調(diào)影響代謝健康行為中的關(guān)鍵作用。
IPACNts神經(jīng)元被可口食物特異性激活
食物限制（FR）會(huì)產(chǎn)生負(fù)能量平衡，并導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)回路的激活，調(diào)節(jié)能量攝入以恢復(fù)平衡，研究人員檢測(cè)了IPACNts或（紋狀體基底核）FSNts神經(jīng)元是否參與了能量調(diào)節(jié)過(guò)程，c-fos檢測(cè)發(fā)現(xiàn)食物限制后高脂飲食（FR+HFD）誘導(dǎo)IPAC和FS區(qū)Fos表達(dá)顯著增加[Fig.1f,i]。
但HFD只增加了IPAC中Nts+神經(jīng)元中Fos的表達(dá)，沒有增加FS區(qū)[Fig.1g,j]，這意味著Nts是該腦區(qū)在能量穩(wěn)態(tài)中潛在的標(biāo)記物。表明，IPACNts神經(jīng)元優(yōu)先通過(guò)食用美味食物而被激活。
Figure 1 IPACNts神經(jīng)元在體內(nèi)被可口食物所激活
IPACNts神經(jīng)元編碼食物偏好
除了被特異性激活外，IPANNts神經(jīng)元也可能編碼食物偏好。在NtsCre小鼠IPAC中利用鈣成像發(fā)現(xiàn)無(wú)論是FR狀態(tài)還是飽腹?fàn)顟B(tài)，HFD組IPACNts神經(jīng)元均被強(qiáng)烈激活[Fig.2b,c]。
然后，利用液體脂肪飲食檢測(cè)小鼠的食物偏好，發(fā)現(xiàn)在攝入液體脂肪后，IPACNs神經(jīng)元和攝入水相比更強(qiáng)烈地激活，并呈濃度依賴性[Fig.2d,e]。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)甜味和苦味也會(huì)不同地影響IPACNts神經(jīng)元活性。表明，IPACNts神經(jīng)元活性代表了味覺適口性和飲食偏好。
Figure 2 IPACNts神經(jīng)元編碼刺激物的享樂價(jià)值
激活I(lǐng)PACNts神經(jīng)元促進(jìn)享樂進(jìn)食和正性增強(qiáng)
通過(guò)光遺傳激活I(lǐng)PACNts神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，ChR2小鼠（而非GFP小鼠）的光刺激通常會(huì)增加所有飲食和液體的攝入量[Fig.3e]，對(duì)于更可口的HFD、WCh（白巧克力）和蔗糖，效果比chow（常規(guī)飲食）、DCh（黑巧克力）和水或奎寧更大[Fig.3b-e]。
此外，IPACNts神經(jīng)元的激活有效支持自身刺激，并在實(shí)時(shí)位置偏好或厭惡（RTPP/A）中誘導(dǎo)位置偏好[Fig.3k]，這表明其本質(zhì)上是獎(jiǎng)賞性的。并且確定了IPACNts神經(jīng)元自身刺激是獨(dú)立于動(dòng)物穩(wěn)態(tài)的[Fig.3l]，即與饑餓或飽腹無(wú)關(guān)。表明，IPACNts神經(jīng)元活動(dòng)與食物可口性成比例地驅(qū)動(dòng)進(jìn)食同時(shí)調(diào)節(jié)攝入量和偏好，從而塑造飲食偏好。
Figure 3 IPACNts神經(jīng)元的激活調(diào)節(jié)飲食選擇
抑制IPACNts神經(jīng)元損害進(jìn)食行為并促進(jìn)代謝健康
化學(xué)遺傳學(xué)選擇性地短暫抑制飽腹小鼠IPACNts神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)抑制IPACNts神經(jīng)元后減少了飽腹小鼠對(duì)可口HFD的攝入，對(duì)照小鼠則沒有影響[Fig.4a-c]。接下來(lái)，通過(guò)Cre依賴性破傷風(fēng)毒素輕鏈病毒（TeLC小鼠）長(zhǎng)期抑制IPACNts神經(jīng)元，檢測(cè)是否會(huì)延緩或預(yù)防肥胖的發(fā)生。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在食物和水可以自由獲取的情況下，TeLC小鼠對(duì)食物或水?dāng)z入無(wú)影響。而當(dāng)HFD替代食物時(shí)，從第4天后TeLC小鼠的HFD攝入量明顯低于對(duì)照小鼠，體重也保持穩(wěn)定[Fig.4i-k]。
Figure 4 IPACNts神經(jīng)元的抑制和失活會(huì)破壞進(jìn)食
IPACNts神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)
通過(guò)逆行示蹤發(fā)現(xiàn)IPACNts神經(jīng)元接收與進(jìn)食和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)腦區(qū)的輸入，如BNST、NAc等，而其下游投射包括中央EA、LHA等[Fig.5f]。由于LHA是一個(gè)高度異質(zhì)的區(qū)域，調(diào)節(jié)能量攝入、能量消耗等重要功能，并發(fā)現(xiàn)IPACNts?—LHA途徑的激活可以重復(fù)出激活I(lǐng)PACNts時(shí)所觀察到的現(xiàn)象[Fig.5i-k]。
Figure 5 IPACNts神經(jīng)元輸入和輸出網(wǎng)絡(luò)
總 結(jié)
在本文中，研究人員發(fā)現(xiàn)了IPACNts神經(jīng)元在編碼“不健康”食物的偏好以及調(diào)節(jié)飲食選擇和能量行為方面的作用。并且IPACNts神經(jīng)元群體的活動(dòng)能雙向調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為預(yù)防和治療肥胖提供新的治療策略。
參考文獻(xiàn)：
Furlan, Alessandro et al. “Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01178-3. 20 Oct. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01178-3
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
