2023年8月，Seagen啟動(dòng)ITGB6 ADC藥物SGN-B6A的三期臨床，旨在觀察SGN-B6A在治療NSCLC方面是否比多西他賽更有效。該藥是公開資料顯示的唯一一個(gè)進(jìn)入臨床的ITGB6藥物，也是Seagen重點(diǎn)產(chǎn)品之一。

ITGB6是整合蛋白αvβ6的β6亞基，是控制整個(gè)異二聚體αvβ6表達(dá)的關(guān)鍵性亞單位。

整合素

整合素是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白受體，作用是介導(dǎo)細(xì)胞與胞外環(huán)境的連接。大多數(shù)整合素參與細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用，而其中一些則參與細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。整合素在細(xì)胞與其周圍環(huán)境之間傳遞雙向信號(hào)，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種行為，包括細(xì)胞增殖、遷移、存活、組織侵襲和先天免疫。

整合素是由非共價(jià)結(jié)合的 α 和 β 亞基組成的異二聚體。哺乳動(dòng)物細(xì)胞有 18 個(gè)不同的整合素 α 亞基和 8 個(gè) β 亞基，它們可以不同的方式結(jié)合成 24 種不同的受體異二聚體，具有不同的配體識(shí)別和組織分布特征。

整合素αvβ6

整合素αvβ6是由αv和β6整合素亞基組成的異二聚體，每個(gè)亞基都由一個(gè)大的胞外頭、一個(gè)靈活的腿部、一個(gè)跨膜段和一個(gè)短的胞質(zhì)尾組成。

整合素αvβ6的配體是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白纖連蛋白、玻連蛋白、腱生蛋白和非活性狀態(tài)的TGF-β（LAP）。β6 亞基的細(xì)胞質(zhì)尾部將受體與細(xì)胞骨架和龐大的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)連接起來。值得注意的是，整合素 β6 細(xì)胞質(zhì)尾含有一個(gè) C 端 11 氨基酸延伸，這是其他整合素所沒有的。αvβ6整合素的許多獨(dú)特功能都是由這一延伸部分產(chǎn)生的，這些功能與癌癥尤其相關(guān)。整合素β6（ITGB6）是αvβ6整合素形成的限速亞基，它只能與αv結(jié)合。因此，αvβ6 整合素的表達(dá)取決于只在上皮細(xì)胞中表達(dá)的 β6 整合素基因的轉(zhuǎn)錄活性。整合素 αvβ6 僅在上皮細(xì)胞上表達(dá)，大多數(shù)正常健康組織中表達(dá)水平較低。但在癌癥和纖維化等疾病中經(jīng)常上調(diào)，在所有實(shí)體癌中估計(jì)有三分之一上調(diào)，其表達(dá)與疾病進(jìn)展和較差的預(yù)后相關(guān)。

多項(xiàng)研究表明，肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和卵巢癌等許多癌癥的嚴(yán)重程度都與αvβ6的表達(dá)有關(guān)?？傊?，αvβ6 在發(fā)育、組織修復(fù)和腫瘤形成過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)上皮重塑的作用。

在研進(jìn)展

目前公開資料顯示的ITGB6在研靶向藥共兩款，包括Seagen的ADC藥物SGN-B6A和Harpoon Therapeutics的抗體藥物。
SGN-B6A由IB6抗體、MMAE和mc-vc linker偶聯(lián)而成。

Harpoon的抗體藥物是通過其ProTriTAC技術(shù)構(gòu)建，是抗ITGB6/CD3/白蛋白抗體，在CD3和白蛋白之間加入可以被腫瘤微環(huán)境特異性酶切割的linker和掩蔽肽，因此，該抗體僅在腫瘤組織中被酶切后激活，減少脫靶毒性；同時(shí)被酶切后激活的CD3/ITGB6不含白蛋白抗體，半衰期縮短，安全性提升。

目前該抗體處于臨床前階段。臨床前研究顯示，ITGB6 ProTriTAC 對(duì)多種表達(dá) ITGB6 的實(shí)體瘤具有治療潛力

https://www.harpoontx.com/file.cfm/43/docs/2023_aacr_itgb6_ptt_poster_vfinal.pdf