全球第一款CTLA-4靶點(diǎn)的融合蛋白Abatacept，適應(yīng)癥為身免疫性疾病領(lǐng)域，同樣來自施貴寶，且早于腫瘤領(lǐng)域的伊匹木單抗。同樣的靶點(diǎn)，不同的適應(yīng)癥，從抗體結(jié)構(gòu)及機(jī)制上進(jìn)行解析。另外，禮來開發(fā)的PD-1激動(dòng)劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的II期結(jié)果發(fā)表在N Engl J Med?上。腫瘤賽道高度內(nèi)卷的ICIs轉(zhuǎn)戰(zhàn)自身免疫市場(chǎng)，機(jī)制是否可行？市場(chǎng)前景如何？

——禮來PD-1激動(dòng)劑快訊——

2023年5月18日，N Engl J Med 期刊上刊發(fā)了禮來PD1治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的II期結(jié)果。

研究背景：

Peresolimab是一種人源化IgG1單克隆抗體，旨在刺激內(nèi)源性程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制途徑。刺激該途徑將是治療自身免疫性或自身炎癥性疾病患者的一種新方法。

研究方法：

在這項(xiàng)2a期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，研究者按照2:1:1的比例將患有中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成年患者（這些患者對(duì)常規(guī)合成的抗風(fēng)濕性疾病藥物（DMARD）或生物或靶向合成的DMARD不應(yīng)答、耐藥或副作用不可耐受）分配給700 mg?Peresolimab組，300mg?Peresolimab組或安慰劑組，每4周靜脈注射一次。

主要結(jié)果是基于C反應(yīng)蛋白水平（DAS28-CRP）的28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分，從基線到第12周的變化。DAS28-CRP的范圍在0到9.4之間，評(píng)分越高表示疾病越嚴(yán)重。主要比較700 mg組和安慰劑組。

研究結(jié)果：

在第12周，700 mgPeresolimab組的DAS28-CRP與基線相比的變化顯著大于安慰劑組（最小二乘平均變化[±SE]，?2.09±0.18 vs.?0.46±0.26；變化差異，?1.09[95%置信區(qū)間，?1.73至0.46]；P<0.001）。就ACR20反應(yīng)而言，次要結(jié)果的分析結(jié)果有利于700 mg劑量而非安慰劑，但就ACR50和ACR70反應(yīng)而言則不然。peresolimab組和安慰劑組的不良事件相似。

研究結(jié)論：

Peresolimab在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的2a期試驗(yàn)中顯示出療效。這些結(jié)果證明對(duì)PD-1受體的刺激具有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在療效。（由禮來公司資助；ClinicalTrials.gov編號(hào)，NCT04634253。）

參考文獻(xiàn)

N?Engl J Med 2023; 388:1853-1862?
DOI: 10.1056/NEJMoa2209856

早在2022年8月23日，CDE 官網(wǎng)顯示，禮來制藥在中國(guó)申報(bào)了?PD-1 激動(dòng)型抗體 Peresolimab。這款藥物被開發(fā)用于自身免疫性疾病。進(jìn)行差異化布局。

——自身免疫疾病市場(chǎng)——

自身免疫及炎癥藥物全球銷售額貢獻(xiàn)位列第二

• 2020年全球銷售額TOP100藥品的合計(jì)銷售規(guī)模約3558億美元，自身免疫及炎癥 藥物位列第 2 （約 940億美元，占比26.4%）

圖1. 2020年全球TOP100藥品中不同治療領(lǐng)域的銷售額占比()

中國(guó)自身免疫病藥物市場(chǎng)增速明顯

• 自身免疫性生物制劑的市場(chǎng)預(yù)期由2018年的4億美元達(dá)至2030年133億美元。生物制劑在中國(guó)自免疾病治療市場(chǎng)的市場(chǎng)份額有望從2018年的18.5%增加至2030年的66.0%。

  
  

圖2.?弗若斯特沙利文自免市場(chǎng)報(bào)告

相較于當(dāng)下競(jìng)逐激烈的腫瘤疾病領(lǐng)域，自身免疫性疾病市場(chǎng)前景同樣廣闊。且隨著腫瘤免疫治療的火熱，自身免疫與腫瘤免疫治療之間，原本就處于相對(duì)平衡狀態(tài)，尤以CTLA-4靶點(diǎn)的一體兩面為典型例子。除可用于腫瘤治療，在自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，同樣有適應(yīng)癥獲批。

——Abatacept(阿巴西普)作用機(jī)制——

2005年，百時(shí)美施貴寶（BMS）生產(chǎn)的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia?（Abatacept，阿巴西普）獲FDA審批上市，用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。國(guó)內(nèi)由先聲藥業(yè)引進(jìn)，商品名為恩瑞舒?。

具體作用機(jī)制總結(jié)如下：

活化T細(xì)胞數(shù)量的增加與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制相關(guān)

• T細(xì)胞激活需要來自抗原呈遞細(xì)胞 (APCs)的兩個(gè)信號(hào)通路同時(shí)激活：第一個(gè)信號(hào)是抗原特異性的，TCR識(shí)別APCs表面MHCⅡ提呈的同源抗原（CD28信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞因子IL-2 mRNA的產(chǎn)生和進(jìn)入細(xì)胞周期、T細(xì)胞存活、T輔助細(xì)胞分化和免疫球蛋白同型轉(zhuǎn)換）。

• 第二個(gè)信號(hào)來自于APCs配體 (CD80/CD86)和T細(xì)胞表面的共刺激受體 (CD28)的結(jié)合，共刺激受體CD28與CD80/CD86的相互作用在T細(xì)胞活化共刺激信號(hào)中起重要作用。

CTLA-4的免疫剎車作用

• CTLA-4與T細(xì)胞共刺激受體CD28同源，當(dāng)與APCs表面的CD80/CD86結(jié)合時(shí)，起到“關(guān)閉”開關(guān)的作用，可以作為一種免疫檢查點(diǎn)來下調(diào)免疫反應(yīng)。

圖3.?Abatacept作用機(jī)制

Abatacept（CTLA-4Ig）

• Abatacept（CTLA-4Ig）是一種可溶性重組人源化融合蛋白（CTLA-4Ig），由CTLA-4的胞外區(qū)和IgG1的Fc部分組成。Abatacept與APC上的共刺激分子CD80和CD86結(jié)合，從而阻斷與T細(xì)胞上的CD28的相互作用。在人類機(jī)體中，Abatacept治療對(duì)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的各種自身炎癥性疾病患者有效。

——腫瘤領(lǐng)域CTLA-4抗體研發(fā)——

如上所述，CTLA-4是維持機(jī)體耐受的重要靶點(diǎn)，但在長(zhǎng)期的腫瘤抗原刺激和炎癥環(huán)境下，也容易造成腫瘤的免疫逃逸。主要原因在于CTLA-4與CD80/CD86的親和力更高，可競(jìng)爭(zhēng)和阻斷CD28對(duì)T細(xì)胞的激活作用。

圖4. 經(jīng)典的CTLA-4免疫抑制劑作用機(jī)制

除此之外，與共抑制性免疫檢查點(diǎn)PD-1不同（腫瘤細(xì)胞會(huì)通過高表達(dá)其配體PD-L1和PD-L2來實(shí)現(xiàn)免疫逃逸），CTLA-4的配體CD80/CD86主要表達(dá)在APC表面，而在多數(shù)的腫瘤組織及細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)?？笴TLA-4抗體被認(rèn)為松開了對(duì)初始T細(xì)胞的“剎車”，并準(zhǔn)許它們?cè)诹馨徒Y(jié)中被激活，然后遷移到腫瘤部位對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

施貴寶除了已經(jīng)推動(dòng)的伊匹木單抗上市以外，已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對(duì)伊匹木單抗的進(jìn)一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強(qiáng)的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進(jìn)而提高治療效果的目的。

圖5.?pH導(dǎo)向型CTLA-4抗體

而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎(chǔ)上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進(jìn)行了去巖藻糖進(jìn)行ADCC增強(qiáng)，進(jìn)一步了對(duì)Treg細(xì)胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進(jìn)入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會(huì)系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會(huì)增加治療窗口，充分釋放效應(yīng)。

腫瘤免疫治療與自身免疫疾病治療，在ICIs賽道，是一體兩面的，鑒于當(dāng)下ICIs在腫瘤治療賽道的高度內(nèi)卷，也有企業(yè)開始差異化布局。從本文介紹的PD-1激動(dòng)劑，CTLA-4抗體的優(yōu)化改良。也有企業(yè)嘗試雙抗研發(fā)、皮下注射研發(fā)，匯總在下面的文章中。