關(guān)于端粒及端粒酶研究歷程的思考

——Telomeres and telomerase: three decades of progress閱讀心得

寫(xiě)在前面

? ? 怎么說(shuō)呢，這個(gè)系列就是把自己的homework拿出來(lái)曬一曬，也就是圖一樂(lè)丟人現(xiàn)眼一下，因?yàn)楸救四芰椭R(shí)范圍有限，難免會(huì)有錯(cuò)誤，請(qǐng)諒解一下，也就是僅供參考。引文都有標(biāo)注，如果有侵權(quán)的可以聯(lián)系我。歡迎各位大佬多交流，提問(wèn)題、指錯(cuò)誤。要是能關(guān)注一波那就更好了 ！

1 端粒的結(jié)構(gòu)與功能

端粒存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端，是由DNA串聯(lián)重復(fù)序列（TTAGGG）與特異蛋白復(fù)合體結(jié)合形成的一個(gè)高度保守的發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，對(duì)于保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)完整性、防止染色體末端降解和端-端融合有很重要的作用。這些作用的實(shí)現(xiàn)要依賴(lài)于端粒結(jié)構(gòu)的完整及端粒長(zhǎng)度的維持，其中端粒結(jié)合蛋白復(fù)合體中6個(gè)亞基蛋白可以構(gòu)成一個(gè)相互作用網(wǎng)絡(luò)保護(hù)端粒結(jié)構(gòu)的完整性。（Fig1）而維持端粒的長(zhǎng)度可以通過(guò)使用DNA重組途徑——替代性端粒延長(zhǎng)(alternative lengthening of telomeres，ALT)（Fig2）或通過(guò)激活或上調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）基因來(lái)完成。[1-2]

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2 端粒酶的結(jié)構(gòu)與功能

端粒酶（TERT）是一種自身攜帶RNA模板的末端反轉(zhuǎn)錄酶，是由端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶、端粒酶RNA模板及端粒酶相關(guān)蛋白構(gòu)成的核糖核蛋白復(fù)合體。端粒酶可以通過(guò)自身攜帶的RNA為模板，合成端粒末端重復(fù)序列，彌補(bǔ)在細(xì)胞分裂過(guò)程中減少的端粒長(zhǎng)度。在人類(lèi)早期發(fā)育過(guò)程中，端粒酶是活躍的，但在胚胎發(fā)育12周至18周之間會(huì)逐漸沉默。在正常人體細(xì)胞中端粒酶活性普遍很低，只有在干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和生殖細(xì)胞中端粒酶才具有高活性。[1-2]

3 端粒及端粒酶與疾病

3.1 端粒與心血管疾病

相關(guān)研究顯示，心血管疾病患者比健康人的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度短300bp，相當(dāng)于8.6年的年齡差，端?？s短是心血管疾病發(fā)生的主要機(jī)制之一。同時(shí)，高血壓等心血管危險(xiǎn)因素會(huì)影響白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度。端粒酶活性和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短也是引起動(dòng)脈粥樣硬化及ACS的誘因，端粒結(jié)合蛋白因子2表達(dá)的降低或缺失也可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞衰老，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)增加斑塊程度，另外，端?？s短會(huì)增加急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。[2-3]

3.2 端粒與腫瘤

正常體細(xì)胞沒(méi)有端粒酶活性，但永生化細(xì)胞系和超過(guò)85%的腫瘤細(xì)胞顯示端粒酶活性，以防止端粒逐漸縮短。在肝癌和肺癌等腫瘤中，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶變化與端?？s短呈正相關(guān)，端粒酶活性和端粒長(zhǎng)度可能成為腫瘤的生物標(biāo)志物。[1、2、4]

3.3端粒與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退化性疾病是影響衰老的最常見(jiàn)的疾病之一，越來(lái)越多的研究證實(shí)阿爾茨海默病的癡呆系數(shù)與端粒長(zhǎng)度有關(guān)，端粒長(zhǎng)度可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的進(jìn)展。此外大多數(shù)研究顯示帕金森病患者的端粒長(zhǎng)度與健康對(duì)照組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有少數(shù)研究顯示帕金森病患者的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度比健康人的短。還有研究表明，端粒長(zhǎng)度與腦卒中的死亡率和認(rèn)知能力呈正相。由此可見(jiàn)，端粒長(zhǎng)度有望成為預(yù)測(cè)神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的因子。[2]

4 端粒與端粒酶的研究歷程

端粒及其相關(guān)研究大概經(jīng)歷了4個(gè)重疊的發(fā)展時(shí)期分別為：發(fā)現(xiàn)期（基于細(xì)胞遺傳學(xué)的研究，1938——1973年），結(jié)構(gòu)探索期（基于分子生物學(xué)的研究，1978——1997年），作用探索期（基于多學(xué)科交叉探究，1990年——至今），應(yīng)用探索期（基于藥物開(kāi)發(fā)及技術(shù)應(yīng)用，1999年——至今）。（具體歷程見(jiàn)Fig3)

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自2009年ELIZABETH BLACKBURN、CAROL GREIDER 以及 JACK SZOSTAK因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)制，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來(lái)，有關(guān)端粒的理論研究已逐漸趨于玩耍。在解釋生命衰老機(jī)制的各學(xué)說(shuō)中，目前端粒學(xué)說(shuō)的發(fā)展熱度弱于氧化應(yīng)激、表觀遺傳等學(xué)說(shuō)的發(fā)展，但無(wú)論是什么學(xué)似乎說(shuō)都無(wú)法繞過(guò)端粒，氧化應(yīng)激最終造成的是加速端?？s短，端粒縮短會(huì)影響dna結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，造成亞端粒區(qū)cpG的甲基化水平下降，從而影響表觀遺傳穩(wěn)定。[5]

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5 思考與展望

??端粒及端粒酶的發(fā)現(xiàn)及研究涉及令多數(shù)人神往的抗衰老及永生領(lǐng)域，但其作用的雙面性——延長(zhǎng)細(xì)胞衰老的同時(shí)也具有致癌性，也曾讓人們不敢深入嘗試應(yīng)用。目前，雖然端粒學(xué)說(shuō)的基本內(nèi)容大部分趨于完善，但仍有許多問(wèn)題尚待解決，例如如何治療端粒相關(guān)遺傳基本？影響體內(nèi)與體外端粒端粒損失程度不同的因素是什么？末端復(fù)制問(wèn)題是否真的限制了細(xì)胞衰老速度？等。

?同時(shí)，有關(guān)細(xì)胞衰老機(jī)制的多個(gè)學(xué)說(shuō)如何相互聯(lián)系，共同發(fā)展，也是困擾細(xì)胞衰老機(jī)制研究的阻礙。我個(gè)人認(rèn)為，端粒可能是串聯(lián)起各個(gè)細(xì)胞衰老因素的重要線索，端粒學(xué)說(shuō)可能處于一個(gè)更上游的地位。

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參考文獻(xiàn)：

[1]?Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019 May;20(5):299-309. doi: 10.1038/s41576-019-0099-1. PMID: 30760854.

[2]?楊玲，黃森.端粒與端粒酶：運(yùn)動(dòng)延緩衰老的端粒機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究，2022,26(35):5733-5740.

[3]?雷江，田衛(wèi)峰，劉毅龍.端粒與心血管疾病的關(guān)系[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2018,2(15):180-183.

[4]?劉仲娜，鐘金城，柴志欣.端粒和端粒酶在癌癥中的研究進(jìn)展及意義[J].生命科學(xué)研究，2014,18(03):260-264.DOI:10.16605/j.cnki.1007-7847.2014.03.018.

[5]?https://zhuanlan.zhihu.com/p/106711748