盡管發(fā)燒是新冠感染的主要表現(xiàn)癥狀之一，但作為一種進(jìn)化的防御機(jī)制，發(fā)燒并沒(méi)有受到公眾的足夠重視。發(fā)燒是指體溫的調(diào)節(jié)性升高，它是對(duì)感染的已進(jìn)化的全身反應(yīng)(稱為急性期反應(yīng))的一部分。發(fā)燒的熱量可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，直接對(duì)病原體和感染細(xì)胞施加應(yīng)激，并與其他應(yīng)激因素結(jié)合形成一種非特異性免疫防御。在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)發(fā)燒與存活率提高有關(guān)，在新冠之前發(fā)表的隨機(jī)試驗(yàn)也不支持對(duì)感染患者的降溫治療。像那些看似繁重和過(guò)度的公共衛(wèi)生措施一樣，發(fā)燒也涉及到代價(jià)高昂的權(quán)衡，但可以防止感染失控。對(duì)新的新冠病毒感染，應(yīng)采取謹(jǐn)慎原則：除非證據(jù)表明否則，我們建議應(yīng)該允許發(fā)燒自然發(fā)作。 通俗摘要：對(duì)于新冠，許多公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)建議使用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬等藥物治療發(fā)燒。盡管這是一種常見(jiàn)的做法，但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或感染患者中，降低體溫并沒(méi)有改善存活率。因?yàn)榘l(fā)燒以及其他疾病癥狀是進(jìn)化而來(lái)的抵御感染的防線，所以抑制發(fā)燒可能是有害的。發(fā)燒的作用是對(duì)病原體和感染細(xì)胞造成的損傷大于對(duì)身體健康細(xì)胞的損傷。在新冠大流行期間，允許發(fā)燒發(fā)生的好處可能大于其危害，不僅對(duì)個(gè)人，也對(duì)公眾大有裨益。 關(guān)鍵詞：發(fā)燒，退熱藥，對(duì)乙酰氨基酚，宿主防御，新冠，疾病行為

引言

盡管發(fā)燒在我們的生活中反復(fù)出現(xiàn)，但它的效用通常被忽略。這反映在關(guān)于由新冠病毒引起的新冠的最近觀察中。一些作者已經(jīng)提出并討論了某些可以上調(diào)ACE2受體的藥物(如ACE抑制劑和非甾體抗炎藥物[NSAIDs])可能會(huì)使感染惡化的擔(dān)憂。而對(duì)退燒藥本身在新冠等急性傳染病環(huán)境下也存在風(fēng)險(xiǎn)的可能性，關(guān)注較少。發(fā)燒是新冠最常見(jiàn)的表現(xiàn)癥狀之一，約80%的病例中會(huì)出現(xiàn)。主要衛(wèi)生組織對(duì)新冠期間的發(fā)燒治療發(fā)布了不一致甚至相互矛盾的指導(dǎo)意見(jiàn)。指南建議為降溫而服用退燒藥、建議服用退燒藥，例如對(duì)乙酰氨基酚，以“改善身體感覺(jué)”而沒(méi)有提到發(fā)燒，也有指南提供讓人放心的說(shuō)法，即退燒藥，例如NSAIDS，無(wú)害的，還有指南建議服用退燒藥治療發(fā)燒和其他癥狀，但不僅僅是為了降低體溫。在這種背景下，有大量關(guān)于發(fā)燒及相關(guān)癥狀作為抵御感染的防線的文獻(xiàn)，以及之前的研究人員警告說(shuō)，不應(yīng)在感染期間例行使用退燒藥?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，這種擔(dān)憂必須重新審視新冠，這是一種目前我們沒(méi)有治療方法或疫苗的常常致命的疾病。 在這篇綜述中，我們概述了發(fā)燒在感染過(guò)程中的作用，并考慮發(fā)燒對(duì)宿主和病原體是否有益、有害或中性。我們審查了支持和反對(duì)干預(yù)措施的證據(jù)，這些措施可以降低或升高感染患者的體溫。此外，我們討論了群體層面對(duì)發(fā)燒的方法可能如何影響公共衛(wèi)生。在三個(gè)文本框中，我們從進(jìn)化醫(yī)學(xué)的角度提供了更詳細(xì)的背景。

發(fā)燒和疾病癥狀

發(fā)燒是對(duì)感染的已知全身反應(yīng)的一部分，稱為急性期反應(yīng)。發(fā)燒本身是由于下丘腦溫度調(diào)節(jié)器向上重置而導(dǎo)致的受控體溫升高。這將發(fā)燒與中暑等體溫過(guò)高區(qū)分開(kāi)來(lái)，后者涉及到正常溫度設(shè)定點(diǎn)時(shí)體內(nèi)過(guò)熱。在某些非常嚴(yán)重的感染中，更罕見(jiàn)地，可能會(huì)出現(xiàn)一種受控的體溫下降，稱為冷燒，與非調(diào)節(jié)性低溫癥不同。發(fā)燒在早期階段會(huì)被感知為令人震驚和不舒服，因?yàn)閭€(gè)體會(huì)感到寒冷，可能會(huì)發(fā)抖。當(dāng)它消退時(shí)，發(fā)燒也會(huì)引起不適，因?yàn)閭€(gè)體會(huì)感到異常溫暖，可能會(huì)出汗。作為急性期反應(yīng)的一部分，發(fā)燒幾乎總是伴隨著令人不適的疾病癥狀和行為，特別是乏力、抑郁和疼痛。盡管發(fā)燒和疾病癥狀/行為由大腦不同區(qū)域調(diào)節(jié)，但兩者均被退燒藥(例如NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)抑制。NSAIDs，特別是布洛芬，被認(rèn)為比對(duì)乙酰氨基酚具有更強(qiáng)的抗炎特性，并且可能增加促進(jìn)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

急性期反應(yīng)

除了對(duì)感染的局部炎癥反應(yīng)外，對(duì)感染的全身防御反應(yīng)被稱為急性期反應(yīng)。除發(fā)燒外，其他組成部分還包括白細(xì)胞的動(dòng)員;產(chǎn)生各種保護(hù)性蛋白質(zhì)(急性期蛋白);血中鐵、鋅和錳的水平降低;紅細(xì)胞生成的減少(超出簡(jiǎn)單的鐵缺乏);食欲減退(厭食);肌肉蛋白和脂肪的分解(消瘦或超代謝);我們與感染相關(guān)聯(lián)的那些令人不適的，耗盡動(dòng)力的疾病癥狀和行為，包括乏力、抑郁和疼痛。急性期反應(yīng)是由感染個(gè)體自己的促炎細(xì)胞因子和其他介質(zhì)通過(guò)特定的細(xì)胞受體誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)的。因?yàn)檫@些反應(yīng)是由宿主發(fā)起的，而不是由病原體發(fā)起的，并且因?yàn)樗鼈冊(cè)谶M(jìn)化上是保守的——出現(xiàn)在所有脊椎動(dòng)物和許多無(wú)脊椎動(dòng)物中——所以急性期反應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)感染的一種適應(yīng)性非特異性反應(yīng)。 雖然急性期反應(yīng)的某些組成部分被廣泛接受為是有益的，但其他急性期反應(yīng)(乏力、厭食和消瘦)似乎更有害還是有益，其功能一直在爭(zhēng)論。急性期反應(yīng)的每一個(gè)組成部分要么涉及到自我傷害，要么涉及有限資源的消耗。這包括制造急性期蛋白和支持代謝率的增加。事實(shí)上，在人體中，比正常溫度高2°C的發(fā)燒狀況會(huì)消耗約20%更多的能量。 對(duì)急性期反應(yīng)這些要素的最廣泛引用的解釋是由哈特提出并由施特勞布等人擴(kuò)展的。這一假說(shuō)的核心在于需要節(jié)約資源并將能量資源重新分配以支持有效的免疫防御。通過(guò)限制不太必要的活動(dòng)和不覓食來(lái)節(jié)省資源。另一種假說(shuō)是，復(fù)制的病原體可能特別容易受到急性期反應(yīng)的許多有害組成部分的影響，因此所涉及的傷害更多地針對(duì)病原體而不是宿主。從這個(gè)角度來(lái)看，食欲下降是一種營(yíng)養(yǎng)策略，它不成比例地剝奪病原體的能量和微量營(yíng)養(yǎng)素。最近提出的另一種假說(shuō)將疾病行為視為一種進(jìn)化的防御，主要使親屬受益。在這種被稱為“包容性行為免疫系統(tǒng)”的觀點(diǎn)中，社會(huì)退縮和自我隔離可以防止感染傳播給與感染個(gè)體共享基因的親屬。

為什么要服用退燒藥

有些人服用退燒藥是為了治療頭痛、不適和肌肉酸痛等疾病癥狀。其他人服用退燒藥是因?yàn)閾?dān)心高溫本身有害。患者可能誤解發(fā)燒的來(lái)源，認(rèn)為它是由感染直接引起的，而不是身體對(duì)感染的反應(yīng)。某些患者和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為發(fā)燒是危險(xiǎn)的，并服用或開(kāi)立退燒藥使體溫恢復(fù)正常。對(duì)發(fā)燒的過(guò)度恐懼被稱為發(fā)燒恐懼癥。父母特別容易焦慮孩子的高溫會(huì)引起驚厥。發(fā)熱性驚厥是主要發(fā)生在6歲以下兒童的可怕事件。幸運(yùn)的是，大多數(shù)常見(jiàn)的發(fā)熱性驚厥是無(wú)害的，不會(huì)留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。此外，沒(méi)有證據(jù)表明服用退燒藥會(huì)預(yù)防發(fā)熱性驚厥的發(fā)生。 由于非處方和處方NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚的普遍性，這些藥物可能被認(rèn)為是良性的。在大多數(shù)自限性感染的情況下，如普通感冒，阻斷發(fā)燒和疾病癥狀是無(wú)關(guān)緊要的。但對(duì)于可能致命的感染，如新冠，干擾進(jìn)化的防御可能更有問(wèn)題。

發(fā)燒的益處和代價(jià)

從歷史上看，發(fā)燒曾以一些突顯其潛在益處和代價(jià)的方式進(jìn)行過(guò)治療應(yīng)用。在抗生素出現(xiàn)之前，通過(guò)感染患者瘧原蟲(chóng)以誘發(fā)發(fā)燒而成功治療了神經(jīng)梅毒。類(lèi)似地，有報(bào)告稱某些癌癥病例通過(guò)感染活菌或死菌引起發(fā)燒而成功治愈，這種療法曾被稱為科利毒素。這些療法都存在風(fēng)險(xiǎn)，像許多干預(yù)措施一樣，它們可能是危險(xiǎn)的。像發(fā)燒這樣的宿主進(jìn)化防御也涉及到代價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)，但這些風(fēng)險(xiǎn)必須考慮具體情況。 有些反直覺(jué)的是，發(fā)燒的危害可能是其作為防御策略成功的關(guān)鍵。類(lèi)似于針對(duì)快速?gòu)?fù)制的癌細(xì)胞的化療風(fēng)險(xiǎn)，身體誘發(fā)對(duì)自身和病原體的傷害，賭自己能比病原體(或包含病原體的細(xì)胞)更能承受這些代價(jià)。這種賭博被稱為“免疫地雷戰(zhàn)”，在人類(lèi)和其他動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中通常是成功的，這可以從動(dòng)物界中大部分物種中發(fā)燒和急性期反應(yīng)的普遍性得以支持。這種觀點(diǎn)意味著減輕發(fā)燒和疾病癥狀的治療可能會(huì)以犧牲長(zhǎng)期進(jìn)化的防御為代價(jià)，并可能在感染期間惡化結(jié)局。

與發(fā)燒相關(guān)的良好結(jié)局——觀察性研究

基于發(fā)燒方面的以前的理論和基礎(chǔ)科學(xué)研究，最近在人體的觀察試驗(yàn)研究了使用退燒藥和發(fā)燒對(duì)疾病結(jié)局的影響。使用對(duì)乙酰氨基酚抑制發(fā)燒與延遲恢復(fù)有關(guān)，包括水痘和瘧疾。使用NSAIDs也與并發(fā)癥有關(guān)，包括膿胸和下呼吸道感染兒童和成人的延長(zhǎng)住院時(shí)間，在綜述中有報(bào)道。發(fā)燒的潛在有益效應(yīng)也在觀察試驗(yàn)中有報(bào)道。在一項(xiàng)考察線粒體遺傳變異對(duì)膿毒癥患者影響的前瞻性試驗(yàn)中，線粒體單倍型H與更高的發(fā)熱溫度相關(guān)，并與存活率提高相關(guān);總的來(lái)說(shuō)，在頭24小時(shí)內(nèi)核心溫度最高的患者存活率最高。在兩項(xiàng)涉及2000多名患者的瑞典和丹麥膿毒癥和嚴(yán)重感染研究中，發(fā)燒與較低的死亡率相關(guān)，體溫最高的患者存活率最高。Young等人的研究表明，在新西蘭和澳大利亞269，078例ICU感染患者的隊(duì)列中，更低的體溫與更高的死亡率相關(guān)，在英國(guó)366，973例患者的隊(duì)列中也得到了相同的結(jié)果。在最近對(duì)新冠肺炎患者的一項(xiàng)觀察研究中，發(fā)高燒(≥39°C)與更高的存活率相關(guān)，盡管另一項(xiàng)涉及新冠的研究顯示發(fā)燒與病情更嚴(yán)重的病例呈正相關(guān)。

抑制發(fā)燒不改善結(jié)局——人體干預(yù)研究

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明，干預(yù)以降低發(fā)燒并未改善患者的存活率。在HEAT試驗(yàn)中，Young等人將危重病患者隨機(jī)分為對(duì)乙酰氨基酚抑制發(fā)燒組與不接受對(duì)乙酰氨基酚但發(fā)高燒的組。在對(duì)乙酰氨基酚組沒(méi)有看到存活率的改善，但也沒(méi)有看到明顯的危害。在ICU患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，布洛芬也沒(méi)有改善存活率。一些人體試驗(yàn)表明，將危重病患者的感染體溫降低到正常以下是有害的。2013年，一項(xiàng)使用冷鹽水輸液誘導(dǎo)低溫的隨機(jī)但未盲法試驗(yàn)因中期評(píng)價(jià)顯示靜脈冷卻組死亡率增加而被提前終止。最近一項(xiàng)試驗(yàn)研究了使用外部循環(huán)冷水機(jī)械冷卻膿毒癥休克患者。該試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為使用機(jī)械冷卻誘導(dǎo)低溫組和接受常規(guī)護(hù)理組，后者包括一些藥物，如對(duì)乙酰氨基酚。該試驗(yàn)也在招募560名計(jì)劃患者中的436名后被提前終止;中期分析指向機(jī)械冷卻組死亡率更高。一項(xiàng)比較積極退燒治療與常規(guī)護(hù)理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的元分析并未發(fā)現(xiàn)積極降溫可以改善存活率。即使是病情嚴(yán)重的患者，包括心臟病患者和生理儲(chǔ)備有限的患者，積極努力降低體溫也無(wú)益?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究表明，使用靜脈或機(jī)械冷卻降低體溫和抑制發(fā)燒的干預(yù)并不能改善感染患者的存活結(jié)局。相反，使用靜脈或機(jī)械冷卻降低體溫的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了有害的信號(hào)。這些結(jié)果與觀察試驗(yàn)中看到的更高死亡率一致，表明干擾生理體溫設(shè)定點(diǎn)可能產(chǎn)生意想不到的后果。

抗焦慮藥對(duì)抗感染或疫苗免疫應(yīng)答的影響

已觀察到，與疫苗接種一起給予的抗焦慮藥可以減少疫苗接種后的肌肉酸痛和發(fā)燒。已經(jīng)提出了這樣的擔(dān)憂，即抗焦慮藥可能同時(shí)減弱疫苗接種后抗體的產(chǎn)生，并可能在感染期間產(chǎn)生類(lèi)似的有害影響。在一項(xiàng)涉及志愿者的鼻病毒感染的小型研究中，阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚都抑制了抗體反應(yīng)。幾項(xiàng)大型疫苗試驗(yàn)報(bào)告了當(dāng)接種疫苗時(shí)使用抗焦慮藥時(shí)，抗體水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。與此相反，還有幾項(xiàng)研究報(bào)告抗焦慮藥對(duì)抗體產(chǎn)生無(wú)影響。當(dāng)它發(fā)生時(shí)，抑制抗體反應(yīng)的機(jī)制涉及到環(huán)氧合酶-2，其被抗體產(chǎn)生的B細(xì)胞上調(diào)并被NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚抑制。NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚潛在降低保護(hù)性抗體的作用將對(duì)新冠感染和這種疾病的任何未來(lái)疫苗繼續(xù)造成關(guān)注。

公共衛(wèi)生考量

我們認(rèn)為有三個(gè)與抑制發(fā)燒和疾病癥狀相關(guān)的重要公共衛(wèi)生考量。首先，發(fā)燒被用于監(jiān)測(cè)和限制流行病在人群中的傳播(例如建筑物入口處的篩查)，也用于監(jiān)測(cè)患者恢復(fù)狀態(tài)。通過(guò)掩飾高溫，退燒藥降低了這些公共衛(wèi)生措施的有效性。其次，如果人在服用退燒藥后感覺(jué)不舒服，同時(shí)仍在排出病毒，那么他們將成為傳播感染的威脅。在討論新冠的無(wú)癥狀傳播可能性時(shí)，韓紹鵬和楊振海注意到德國(guó)表覺(jué)無(wú)癥狀病例的病毒的已發(fā)布的傳播報(bào)告。事實(shí)上，該初始病例服用了退燒藥治療發(fā)燒，這突顯了這些藥物可能使疾病更難以檢測(cè)的潛力。第三，也是最重要的是，由于削弱宿主防御的緣故，個(gè)體的發(fā)病率和死亡率方面存在真正的擔(dān)憂，這些防御的保護(hù)作用仍未得到充分了解。發(fā)燒的保護(hù)價(jià)值可能很輕微但對(duì)個(gè)體患者至關(guān)重要。在數(shù)百萬(wàn)人患病的大流行病中，即使是一個(gè)比較適中的保護(hù)效果也可能影響大量患者。

早期防御以“使曲線平坦”——感染個(gè)體內(nèi)

與影響人群的流行病類(lèi)似，個(gè)體內(nèi)的感染早期會(huì)出現(xiàn)病原體和/或病原體感染細(xì)胞的指數(shù)級(jí)生長(zhǎng)。正如我們最近所了解的，在大流行中引入控制措施的時(shí)間性非常重要。早期干預(yù)對(duì)指數(shù)增長(zhǎng)和結(jié)局有不成比例的影響。個(gè)體免疫防御的早期啟動(dòng)同樣重要。在病原體生長(zhǎng)曲線的早期階段，控制措施的益處可能對(duì)觀察者還不明顯，并且代價(jià)似乎過(guò)高。正如發(fā)生流行病時(shí)的問(wèn)題一樣：個(gè)體的免疫防御面臨的問(wèn)題是：“存在多大威脅以及應(yīng)對(duì)措施應(yīng)該多強(qiáng)力和代價(jià)多高?”盡管反應(yīng)過(guò)度也是有代價(jià)的，但免疫應(yīng)答不足或缺乏對(duì)感染的控制可能對(duì)個(gè)體的代價(jià)要高得多。