甲癌患者用優(yōu)甲樂(lè)進(jìn)行TSH抑制治療，可能是個(gè)偽命題！

吳躍煌?甲狀腺Doctor?2021-10-19 18:00

來(lái)源于：醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 頭頸外科主任醫(yī)師 吳躍煌 教授 的好大夫文章《甲狀腺素抑制治療？可能是個(gè)偽命題！》

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首先了解一下甲狀腺素抑制治療的基礎(chǔ)，因?yàn)榉只图谞钕侔┘?xì)胞在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能，其生長(zhǎng)方式依賴于促甲狀腺激素 (TSH)，也就是癌細(xì)胞膜表面表達(dá)的TSH受體，對(duì)TSH刺激發(fā)生反應(yīng)， 而使癌組織增生和復(fù)發(fā)。因此設(shè)計(jì)了該療法，通過(guò)服用超生理劑量的甲狀腺素，抑制血清TSH水平，以期達(dá)到減少腫瘤復(fù)發(fā)的目的。雖然分化型甲狀腺癌派生于內(nèi)分泌器官甲狀腺的疾病，其實(shí)它的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后與內(nèi)分泌關(guān)系并不確切，甚至可以說(shuō)毫無(wú)關(guān)系。

為什么TSH抑制治療被醫(yī)界大多數(shù)人廣為推崇？近20年甲狀腺癌的發(fā)病率急劇上升，對(duì)我們國(guó)內(nèi)綜合醫(yī)院 或基層醫(yī)院的治療需求也大幅增加，但由于病源分散、治療水平也極不均衡，尋找統(tǒng)一合理的規(guī)范治療方法，成 為各地醫(yī)院的迫切需求。隨著改革開(kāi)放，西方各種先進(jìn)元素的引入，由美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)生主導(dǎo)制定的《甲狀腺癌診治指南》十多年前就開(kāi)始被熱心學(xué)者介紹到國(guó)內(nèi)，美國(guó)醫(yī)療“必然”是世界上最為先進(jìn)的，不必太多考慮，直接為我所用，的確極大地推進(jìn)我國(guó)甲狀腺癌治療的廣泛開(kāi)展，很快成為大多數(shù)醫(yī)生普遍接受的指導(dǎo)藍(lán)本。國(guó)內(nèi)綜合醫(yī)院承擔(dān)了絕大部分患者的治療，TSH抑制治療也就成為“大多數(shù)”人深信不疑廣泛傳遞的甲狀腺癌治療指導(dǎo)信息之一。為什么有大量證據(jù)支持呢?TSH抑制甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療強(qiáng)烈建議，主要源自于美國(guó)內(nèi)分泌科醫(yī)生的一些臨床論述。仔細(xì)研讀國(guó)外的從早期一直影響到現(xiàn)在的一些權(quán)威文獻(xiàn)，雖然觀察到抑制垂體TSH的產(chǎn)生與低復(fù)發(fā)率相關(guān)，幾乎都是基于相對(duì)不受控制（比如內(nèi)科醫(yī)生很難了解到極不統(tǒng)一的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)在多大程度上影響著復(fù)發(fā)率）的回顧性研究或多變量分析得出的結(jié)果，而且把相關(guān)性執(zhí)著地展現(xiàn)為因果關(guān)系，在許多現(xiàn)有的臨床分析中，通常把得到的這種相關(guān)性結(jié)論，簡(jiǎn)單地解讀為抑制治療有效的結(jié)果。這些依據(jù)其實(shí)更多是基于一種推理，TSH的高低可能只是反映了腫瘤腺泡或殘帶的內(nèi)分泌功能狀態(tài)有關(guān)，而與腫瘤的消長(zhǎng)無(wú)明顯相關(guān)，即便相關(guān)，也非因果！換句話說(shuō)，它可能抑制腺泡細(xì)胞的增殖，而不能抑制腫瘤的生物學(xué)行為，也就是說(shuō)不可能抑制業(yè)已突變的癌基因“開(kāi)關(guān)”（癌變機(jī)制不可逆）。從這個(gè)意義上看來(lái)，試圖通過(guò)TSH抑制治療達(dá)到預(yù)防或控制腫瘤復(fù)發(fā)，可能就是個(gè)偽命題！其實(shí)這也并非我個(gè)人的觀點(diǎn)。國(guó)外也有不少專家學(xué)者早就對(duì)TSH抑制治療相關(guān)指 南有著不同觀點(diǎn)或批評(píng)，其中若干問(wèn)題備受質(zhì)疑，特別是不一致的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、放射性碘治療的影響、甲狀腺素制劑標(biāo)準(zhǔn)化、TSH檢測(cè)靈敏度以及TSH抑制水平等。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究證據(jù)其實(shí)很少，尤其內(nèi)分泌、核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，大多引述的是國(guó)外知名專家既有結(jié)果，資深學(xué)者們輕松地整理為綜述，許多年輕學(xué)者、研究生們用已然框定的邏輯思維和方法，重復(fù)證實(shí)和發(fā)布著“抑制治療”的既定結(jié)論。甲狀腺素的作用到底如何？據(jù)國(guó)家癌癥中心60多年腫瘤專科治療經(jīng)驗(yàn)以及擁有保存最為完善、追蹤時(shí)間最 長(zhǎng)的治療資料觀察與分析，也結(jié)合本人近40年甲狀腺癌治療經(jīng)歷，所有甲狀腺癌治療后基本不要求TSH壓得很低，甚至于亞甲亢狀態(tài)，只要求甲狀腺素補(bǔ)充在正常生理需求范圍內(nèi)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TSH抑制與降低復(fù)發(fā)率或死亡率的臨床證據(jù)，治療效果與國(guó)外同期資料相當(dāng)。

5年前，對(duì)一組甲狀腺癌復(fù)發(fā)系列病例與TSH抑制相關(guān)狀況進(jìn)行過(guò)觀察。結(jié)果如下表

觀察說(shuō)明，超量甲狀腺素使得更低的TSH，并未能有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)，或許僅僅是抑制了甲狀腺癌腺泡的功能性增生。也就是說(shuō)腫瘤的復(fù)發(fā)并未依賴于TSH的高低，更多的臨床結(jié)果表明與初次診療時(shí)細(xì)致準(zhǔn)確的診斷、精準(zhǔn)規(guī)范的手術(shù)治療有明顯關(guān)系。患者是否最終受益？還需要更多的臨床證據(jù)，但是考慮到所涉及的倫理學(xué)問(wèn)題以及大量研究所必需的檢測(cè)能力，將來(lái)不太可能在TSH抑制后進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)可能仍將是觀察性的。希望TSH抑制療法能改善治療效果，許多學(xué)者在重新審視這一策略，從的長(zhǎng)期觀察中，除了十分晚期疾病的患者外，尚缺乏高級(jí)別證據(jù)證明可以改善預(yù)后，反而負(fù)面效果可能大于受益。我認(rèn)為人類復(fù)雜的、尚未完全了解的內(nèi)分泌功能很難得到外源性甲狀腺素的完全替代，事實(shí)上大多數(shù)女性患者，內(nèi)分泌改變或更年期提前，進(jìn)入中老年后或多或少伴有心血管等某些基礎(chǔ)病變，長(zhǎng)期的甲狀腺素服用產(chǎn)生的醫(yī)源性甲亢可導(dǎo)致不良后果，例如骨質(zhì)疏松癥，骨折和心血管疾病，包括心房顫動(dòng)，其危害大于過(guò)去治療所帶來(lái)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。近年提出雙風(fēng)險(xiǎn)分層，制定更加精細(xì)的TSH控制管理目標(biāo)，而且只對(duì)高?；颊咝枰偷囊种?，但目前為止也還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和具體標(biāo)準(zhǔn)。因此建議盡可能使用最低量的甲狀腺激素維持在逼近正常值上限即可。“指南”絕大部分建議可作為甲狀腺癌整體治療的有益參考 ，但也須注意避免照本全搬，抑制治療的理念應(yīng)該從中淡出，讓患者從過(guò)度嚴(yán)格、精細(xì)的TSH抑制的長(zhǎng)期困惑和 煩惱中解脫出來(lái)。上述僅是我個(gè)人的建議，可能與朋友們聽(tīng)聞到的“主流”意見(jiàn)相左，建議請(qǐng)根據(jù)自己的認(rèn)知和判斷，來(lái)決定接受你認(rèn)為相對(duì)正確的信息！