NAD和自噬是代謝穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，也是緩解細(xì)胞應(yīng)激的必要條件。隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD水平和自噬活性都會(huì)下降，可以說它們都與衰老相關(guān)疾病息息相關(guān)。

提升NAD水平或者自噬活性，可以促進(jìn)壽命延長(zhǎng)，也可能減緩年齡相關(guān)疾病進(jìn)程。然而過去十年的研究主要專注于NAD對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)，很少反過來，探討自噬對(duì)NAD水平的影響。最新研究發(fā)現(xiàn)自噬果然也可以影響NAD水平，對(duì)我們的衰老和壽命產(chǎn)生重要影響。NAD和自噬之間還真是相互糾纏，難舍難分。

近日，頂級(jí)科研期刊《Cell》發(fā)表了由英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)與伯明翰大學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合撰寫的綜述文章，深度闡釋了NAD和自噬之間的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，以及它為對(duì)抗年齡相關(guān)疾病和促進(jìn)長(zhǎng)壽提供的潛在治療靶點(diǎn)。

探究NAD與自噬的相互作用機(jī)制前，先做個(gè)鋪墊，簡(jiǎn)單了解下兩者的基本概念。

人體中，NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）可謂無處不在，它是一種參與能量代謝的必需代謝物，細(xì)胞活力也有賴于它。氧化態(tài)NAD（NAD+）與其還原形式（NADH）之間的氧化還原配對(duì)使NAD可以作為氧化還原酶的輔助因子。同時(shí)，它也作為一系列NAD+消耗酶的底物，包括PARP和SIRT。

自噬，簡(jiǎn)單理解是細(xì)胞自我吞噬的過程，是細(xì)胞內(nèi)部貨物吞噬和破壞的分解代謝途徑，通過回收亞細(xì)胞成分，來維持代謝穩(wěn)態(tài)。自噬功能障礙所引起的細(xì)胞變性和有毒蛋白質(zhì)聚集體積累，都是年齡相關(guān)疾病的特征。由于自噬分解代謝性質(zhì)和其與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的聯(lián)系，自噬能顯著調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。

圖注：細(xì)胞自噬的過程

自噬活性降低和NAD水平下降都是細(xì)胞衰老的特征，增強(qiáng)自噬活性或者提升NAD水平，均可以顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的健康壽命及壽命，并使細(xì)胞中的代謝活動(dòng)恢復(fù)正常。

先前研究已經(jīng)表明，NAD+消耗酶可以直接調(diào)節(jié)自噬和線粒體的質(zhì)量控制，NAD代謝也能促進(jìn)受損線粒體的自噬清除。

最新研究發(fā)現(xiàn)，自噬也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞壓力來維持NAD水平，而呼吸細(xì)胞自噬受損會(huì)引發(fā)NAD耗竭和細(xì)胞死亡。簡(jiǎn)而言之，自噬和NAD能夠相互調(diào)節(jié)，來獲得最佳的細(xì)胞功能。

NAD和自噬的與衰老的關(guān)系不言而喻，但二者之間構(gòu)成的雙向反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，如何為抗衰干預(yù)提供新方向呢？

研究表明，通過補(bǔ)充NAD，可增強(qiáng)自噬和線粒體質(zhì)量控制，從而促進(jìn)組織年輕化和機(jī)體壽命延長(zhǎng)。這一過程的驅(qū)動(dòng)因子，是NAD+消耗酶。

除了在能量代謝中的發(fā)揮作用，NAD+消耗酶的主要功能就是消耗NAD+。這些酶包括長(zhǎng)壽蛋白sirtuin家族脫乙酰酶（SIRTs），多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）和環(huán)ADP-核糖（cADPR）合酶（CD157和CD38）。其中，CD38和PARP1是細(xì)胞內(nèi)最主要的NAD+使用者。

NAD+被這些關(guān)鍵酶作為共同底物使用，參與大量至關(guān)重要的生物過程。我們這里主要看看兩大“人丁興旺”的家族——SIRT家族和PARP家族對(duì)自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制。

圖注：NAD消耗酶調(diào)節(jié)自噬的潛在機(jī)制

No.1

SIRT家族調(diào)節(jié)自噬

長(zhǎng)壽蛋白Sirtuins家族的一員SIRT1主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，也與自噬調(diào)節(jié)關(guān)系最為密切。

先前研究表明，SIRT1通過對(duì)自噬起始蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)譯后修飾，和自噬相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的脫乙酰依賴性激活，來促進(jìn)自噬。

許多研究也強(qiáng)調(diào)，由線粒體自噬執(zhí)行的線粒體質(zhì)量控制，與SIRT1活性有關(guān)。

存在于線粒體內(nèi)部的SIRT3、SIRT4和SIRT5，也許最適合通過代謝和NAD+消耗來調(diào)節(jié)自噬。這些sirtuins通過直接的線粒體蛋白脫乙?；瘏f(xié)調(diào)對(duì)氧化應(yīng)激和波動(dòng)能量需求的代謝反應(yīng)，這與許多年齡相關(guān)疾病相關(guān)。

另一方面，線粒體SIRTs也與自噬激活有關(guān)。研究表明，線粒體SIRTs調(diào)節(jié)自噬，主要是代謝調(diào)節(jié)的繼發(fā)結(jié)果。然而，仍有待確定，NAD+水平，特別是線粒體內(nèi)的NAD+水平，是否以及如何整合到這些酶在自噬中的雙面作用中。

圖注：sirtuins長(zhǎng)壽蛋白家族參與的生物過程

No.2

PARP家族調(diào)節(jié)自噬

PARP（聚ADP核糖聚合酶），能感應(yīng)DNA損傷，通過催化ADP-核糖（源于NAD+水解）轉(zhuǎn)移到靶蛋白，在DNA修復(fù)等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用。

PARP1可以促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)性自噬，以響應(yīng)DNA損傷和短期代謝崩潰。然而，同一項(xiàng)研究表明，過度暴露的活性氧（ROS）會(huì)誘發(fā)PARP1過度活化和細(xì)胞死亡。

PARP1活性導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)性自噬還是依賴性細(xì)胞死亡，取決于ROS的特定暴露閾值。PARP輕度激活具有細(xì)胞保護(hù)性自噬的作用，而PARPs的持續(xù)性激活會(huì)造成NAD+耗竭，引發(fā)細(xì)胞死亡。

No.3

SARM1調(diào)節(jié)自噬

SARM1（無菌α和TIR基序蛋白1）是軸突退化的主要促進(jìn)因子，軸突退化是年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的一種病理特癥。

組成型活性SARM1通過其內(nèi)在的NAD+消耗酶的活性發(fā)揮促神經(jīng)退行性潛力，催化NAD+耗竭，進(jìn)而造成代謝衰竭和軸突斷裂。

盡管仍不清楚SARM1參與自噬的機(jī)制，但已有研究揭示了SARM1與線粒體自噬之間的關(guān)系：SARM1結(jié)合并穩(wěn)定受損線粒體表面的PINK1，從而激活PINK1/Parkin依賴性線粒體自噬，這有助于SARM1自我清除。

NAD作為自噬的調(diào)節(jié)劑，針對(duì)這一過程的研究已較為透徹，不同類型的NAD+消耗酶，通過參與NAD消耗過程，調(diào)節(jié)自噬。掉轉(zhuǎn)矛頭，自噬也可以影響NAD的穩(wěn)態(tài)。

雖然自噬在核苷酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，但很少有報(bào)告研究自噬是否通過直接調(diào)節(jié)NAD水平，來支持細(xì)胞存活。

在一項(xiàng)自噬缺陷的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞研究中，發(fā)現(xiàn)其NAD+顯著耗竭，表明自噬缺陷耗盡了總NAD池。

這種NAD耗竭是由一連串事件引起的：線粒體自噬喪失，線粒體ROS上調(diào)，DNA損傷以及PARP/SIRT等NAD消耗酶過度激活，導(dǎo)致NAD+消耗失控，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

另一項(xiàng)研究中，從自噬缺陷人類胚胎干細(xì)胞分化而來的自噬缺陷的人類神經(jīng)元，在基礎(chǔ)狀態(tài)下表現(xiàn)出NAD耗竭和細(xì)胞凋亡。

值得注意的是，用NAM、NR和NMN提高NAD水平可以提高自噬缺陷模型的活力。

例如，尼曼-匹克C1型?。ㄆ涮卣魇前橛凶允晒δ苷系K的嚴(yán)重神經(jīng)變性）患者體內(nèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出的神經(jīng)元，顯示出NAD+/NADH耗竭和細(xì)胞凋亡，而補(bǔ)充NAD可明顯改善這點(diǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，提升總NAD水平，為治療與自噬受損相關(guān)疾病提供了可能。

圖注：自噬在維持NAD水平中的作用

No.1

自噬誘導(dǎo)藥物影響NAD代謝

與上述自噬缺陷模型類似，大家熟知的具有抗衰功效的藥物，如雷帕霉素、白藜蘆醇和二甲雙胍，亦可促進(jìn)自噬通量，它們能用于探索自噬在NAD+/NADH穩(wěn)態(tài)中的作用。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些能誘導(dǎo)自噬的抗衰藥物，在體外顯著改變了NAD代謝水平。

雷帕霉素可能通過促進(jìn)NAD+的可用性來影響衰老過程，NAD+消耗酶可以利用雷帕霉素來維持健康的代謝狀況。

在一項(xiàng)永生小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能通過降低小鼠成肌細(xì)胞中的NADH含量，提高NAD+/NADH比率，并誘導(dǎo)老年小鼠肌肉中的NAD+/NADH氧化還原向氧化態(tài)（NAD+）轉(zhuǎn)變。

自噬誘導(dǎo)劑白藜蘆醇通過線粒體復(fù)合物I刺激介導(dǎo)NADH氧化，提高了小鼠肝臟和人肝癌HepG2細(xì)胞系中的線粒體NAD+/NADH的比率。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍也能以雙相方式改變線粒體NAD+/NADH狀態(tài)。

在小鼠肝細(xì)胞中，低劑量治療引起氧化的NAD+/NADH氧化還原態(tài)，而高劑量的二甲雙胍將線粒體NAD池轉(zhuǎn)向還原態(tài)。

盡管這些藥物涉及與長(zhǎng)壽相關(guān)的分子通路，但目前尚不清楚它們對(duì)NAD代謝的影響是否（或者部分）是通過增強(qiáng)自噬介導(dǎo)的。

No.2

NAD+消耗酶的自噬降解

NAD+消耗酶可調(diào)節(jié)自噬，而這類關(guān)鍵酶的自噬降解可能代表了自噬影響的NAD穩(wěn)態(tài)的另一層面。SIRT除了在自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用外，還在潛在的反饋回路中受到自噬降解的影響。氧化應(yīng)激期間，自噬能降解所有人類的SIRTs蛋白。

報(bào)告顯示，SIRT1僅在衰老細(xì)胞中受到自噬降解，這一過程有賴于SIRT1-LC3相互作用。

自噬是否也會(huì)選擇性降解其他NAD+消耗酶，還有待研究，這將為外源性NAD補(bǔ)充療法的潛在分子效應(yīng)提供更深入的見解。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

本篇綜述詳細(xì)解釋了自噬與NAD之間的相互作用，基于先前研究和最新發(fā)現(xiàn)，總結(jié)出了兩者間的雙向反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，這將為衰老及年齡相關(guān)疾病，提供一個(gè)全新的思考方向及治療靶點(diǎn)。然而，關(guān)于自噬-NAD串?dāng)_的影響相關(guān)問題依然存在，在未來的研究中，需要進(jìn)一步考慮自噬和NAD之間的反饋回路是否受衰老和年齡相關(guān)疾病干擾等問題。

由于篇幅所限，無法傳達(dá)更多精彩內(nèi)容，我們特將研究全文翻譯，以饗大眾?？梢栽谠u(píng)論區(qū)留言，發(fā)給大家全文~