心臟病的發(fā)病過程非常復雜，涉及多種因素和機制。心臟病的發(fā)病過程可以概括為以下幾個步驟：血管損傷、動脈粥樣硬化、心肌缺血和缺氧、心力衰竭最終導致心肌梗死等危及生命的急性心血管事件。心臟病的早期發(fā)現(xiàn)和治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的影像學檢查方法如心電圖、心臟超聲等，雖然具有一定的診斷價值，但難以提供足夠的細節(jié)和信息。蛋白質組學作為一種新興的生物醫(yī)學技術為心臟病的機制研究，預防和治療帶來了更多希望。

利用蛋白質組學揭示心臟病的發(fā)病機制

了解心臟病的發(fā)病機制可以更好地了解疾病的本質，從而為預防和治療提供更有效的方案。通過結合不同疾病程度或亞型患者的蛋白質組學數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)以及多組學數(shù)據(jù)，對差異蛋白進行鑒定以及功能分析，尋找疾病發(fā)生關鍵蛋白并對調控分析機制進行解析。 纖維帽破裂（RFC）和完整纖維帽侵蝕（IFC）是導致急性冠脈綜合征（ACS）的兩種主要機制。2023年6月，柏林夏里特醫(yī)學院研究團隊利用蛋白質組學對RFC-ACS與IFC-ACS患者進行研究，發(fā)現(xiàn)與 RFC-ACS 患者相比，IFC-ACS 患者的炎癥蛋白質組表達較低，包括IL-6 和與IL-1β 反應相關的蛋白質。IFC-ACS后3個月循環(huán)血漿IL-1 β水平從基線下降，但在RFC-ACS后保持穩(wěn)定。在無MACE的RFC-ACS患者中，IL-6水平降低，但在MACE患者中持續(xù)升高。這項研究推進了我們對與斑塊破裂的不同機制相關炎癥級聯(lián)反應的理解，并為ACS患者的個性化抗炎治療提供了思路。

圖1 蛋白質組學分析揭示急性冠脈綜合征發(fā)生機制

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利用蛋白質組和基因組學解析心臟病遺傳基礎

對心血管疾病的遺傳基礎解析有助于我們了解心血管疾病的遺傳決定因素。蛋白質是直接與臨床表型相關的生物大分子，基于蛋白質組血的全基因組關聯(lián)分析極大地促進了我們對心血管疾病遺傳基礎的理解。 2022年，美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的研究人員對1852名黑人成年人進行蛋白質組分析，鑒定了479個蛋白質和438個獨特遺傳區(qū)域之間的569個遺傳關聯(lián)。新的發(fā)現(xiàn)包括APOE基因座上的新蛋白質關聯(lián)，包括ZAP70和MMP-3，以及HPX基因上一個與9種蛋白質相關的全新多效性基因座，并提出了與非洲血統(tǒng)有關的基因介導的心血管疾病的新機制。

圖 蛋白組GWAS為心血管疾病提供新的見解

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利用蛋白質組學改善心臟病預防和診斷

心力衰竭是急性心肌梗死最常見的長期并發(fā)癥。生物標志物在心力衰竭預測、診斷、指導治療及預后評估方面發(fā)揮著重要的作用。常用的心力衰竭生物標志物包括經典的心肌容量負荷標志物 B 型鈉尿肽（BNP）及 N 末端前體 BNP（NT proBNP）等。隨著蛋白質組學技術的廣泛應用，各種新型心衰生物標志物不斷被發(fā)現(xiàn)，這些標志物為心力衰竭更準確的早期預防、診斷提供了參考。 2022年4月，荷蘭阿姆斯特丹大學的研究人員使用機器學習技術在發(fā)現(xiàn)隊列中構建蛋白質模型，該模型在驗證隊列中進行驗證，并與臨床風險模型進行了比較。在發(fā)現(xiàn)隊列和驗證隊列中，蛋白質模型的表現(xiàn)優(yōu)于臨床模型，提供了顯著的凈重新分類改善，并且校準良好。該研究利用機器學習技術分析的高通量血漿蛋白質組學的進展為進一步改善這些患者的風險分層提供新的機會。

圖 蛋白組學改善心血管風險預測

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利用蛋白質組評估心臟病藥物治療效果

在心血管疾病的治療中，藥物治療是不可或缺的一部分。蛋白質組學可以通過比較治療前后患者的血液蛋白質組數(shù)據(jù)，尋找響應治療差異蛋白并進行功能富集，進一步解析分子機制，評估藥物治療對心肌梗死的治療效果。 2022年12月，法國洛林大學團隊在兩個隊列中對恩格列凈治療心力衰竭前和治療后12周/52周的患者進行血液蛋白組研究，發(fā)現(xiàn)9種蛋白與恩格列凈治療具有最大的相關性，差異表達蛋白對心臟的其他影響包括減少氧化應激，抑制炎癥和纖維化，以及增強線粒體健康和能量，修復和再生能力。這些研究表明鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的作用可能與對心臟和腎臟的作用有關，以促進自噬通量、營養(yǎng)剝奪信號傳導和跨膜鈉轉運。

圖 蛋白組學揭示恩格列凈對心力衰竭的影響[

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總結

急性心臟病奪走了千千萬萬的生命，像是一把懸在我們每個人頭上不知何時落下的尖刀。而蛋白質組學研究能夠提供心臟病早期診斷、治療以及發(fā)病機制的關鍵信息，撥開疾病的迷霧。期望醫(yī)學研究發(fā)展的腳步能夠快一點再快一點，蛋白質組學能進一步再進一步，讓我們能夠在疾病面前不再如此的脆弱無助。我們需要更多的投入和努力，助力精準醫(yī)療不斷進步和發(fā)展。 【參考文獻】 [1]?Gerhardt T, Seppelt C, Abdelwahed YS?et al. Culprit plaque morphology determines inflammatory risk and clinical outcomes in acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2023;44(38):3911-3925. [2]?Katz DH, Tahir UA, Bick AG?et al. Whole Genome Sequence Analysis of the Plasma Proteome in Black Adults Provides Novel Insights Into Cardiovascular Disease. Circulation. 2022 Feb;145(5):357-370. [3]?Giral P. Targeted proteomics improves cardiovascular risk prediction in secondary prevention: the impact of statin treatment? Eur Heart J. 2022 Oct 11;43(38):3811. [4] Zannad F, Ferreira JP, Butler J, et al. Effect of empagliflozin on circulating proteomics in heart failure: mechanistic insights into the EMPEROR programme. Eur Heart J. 2022;43(48):4991-5002.?