髓系細(xì)胞是腫瘤組織微環(huán)境(TME)的重要組分，在腫瘤進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移和治療應(yīng)答等過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。但髓系細(xì)胞在組織中壽命較短，通常需要造血干/前體細(xì)胞(HSPC)進(jìn)行持續(xù)的髓系細(xì)胞生成來(lái)補(bǔ)充。

來(lái)自中山大學(xué)、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脾臟是腫瘤引起機(jī)體髓外造血的主要場(chǎng)所，可選擇性招募、擴(kuò)增、誘導(dǎo)HSPC偏向性地產(chǎn)生以髓源抑制細(xì)胞(MDSC)為代表的促腫瘤髓系細(xì)胞，來(lái)支持TME塑造和病程進(jìn)展，但其調(diào)控機(jī)制尚未完全清楚。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠脾臟HSPC呈現(xiàn)顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，激活了下游PERK-ATF4-C/EBPB信號(hào)來(lái)介導(dǎo)腫瘤引起的“應(yīng)急性”髓系分化。經(jīng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析及流式細(xì)胞術(shù)鑒定，PERK通路的活化能夠誘導(dǎo)荷瘤小鼠脾臟中出現(xiàn)一類特有的、能夠分泌并響應(yīng)GM-CSF刺激的多潛能祖細(xì)胞亞群(GM-CSF*MPP3細(xì)胞)，能夠通過(guò)正反饋回路來(lái)促進(jìn)MDSC的產(chǎn)生和擴(kuò)增。

更重要的是，PERK對(duì)HSP功能的“重編程”，是HSPC子代細(xì)胞能夠分化為免疫抑制型MDSC的先決條件。在前體細(xì)胞擴(kuò)增階段阻斷HSPC中的PERK通路激活，將使其髓系子代細(xì)胞無(wú)法響應(yīng)后續(xù)TME相關(guān)因子的“教育”而獲得免疫抑制能力。

與之相一致的，對(duì)荷瘤小鼠脾臟定點(diǎn)緩釋PERK小分子抑制劑，能夠阻斷脾臟髓系細(xì)胞生成活動(dòng)并使腫瘤中的MDSC失去免疫抑制功能，從而恢復(fù)TME中的抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其效果甚至優(yōu)于直接靶向TME中的MDSC。

最后，研究人員利用人臍帶血來(lái)源的HSPC體外模型驗(yàn)證了以上機(jī)制發(fā)現(xiàn)，并對(duì)多種實(shí)體瘤和非腫瘤患者的脾臟組織切片進(jìn)行多重免疫組織化學(xué)染色，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與小鼠脾臟相一致，腫瘤患者脾臟HSPC呈現(xiàn)顯著的PERK通路激活，而這一信號(hào)不表達(dá)于成熟免疫細(xì)胞：HSPC中的PERK活化水平與脾臟中HSPC擴(kuò)增、髓系細(xì)胞富集及患者外周血粒細(xì)胞增加呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果揭示PERK“重編程”脾臟HSPC的機(jī)制和意義，提示前體細(xì)胞在造血位點(diǎn)的擴(kuò)增與“預(yù)教育”(一階段信號(hào))對(duì)后續(xù)MDSC在腫瘤中功能活化(二階段信號(hào))的調(diào)控和先決作用。更精準(zhǔn)地靶向腫瘤相關(guān)的脾臟髓系細(xì)胞生成活動(dòng)，有望從源頭上限制促腫瘤的髓系細(xì)胞反應(yīng)，為重塑腫瘤組織微環(huán)境提供新的免疫治療策略。