各種原因?qū)е麦w內(nèi)同型半胱氨酸（Hcy）濃度不斷升高， 形成高同型半胱氨酸血癥（HHcy）。?

《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》指出，人體空腹血漿 Hcy > 15?μmol/L，則可診斷 HHcy。

HHcy 與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、不良妊娠結(jié)局、慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松癥等多種疾病均有一定的相關(guān)性。

01

同型半胱氨酸升高的臨床意義

??

??Hcy 與腦卒中

高同型半胱氨酸血癥是獨立的腦卒中危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，隨著梗死體積的增加 Hcy 也相應升高，表明 Hcy 與腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)。

《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南 2014》、美國心臟學會/美國卒中學會《卒中一級預防指南》等均推薦普通人群以及高血壓病伴有 HHcy 患者補充葉酸、維生素 B6、以及維生素 B12，以減少卒中發(fā)生風險。

另外，一項納入 5935 例高血壓患者的隊列研究，結(jié)果顯示：

1）HHcy 與腦卒中風險顯著相關(guān)，隨著 Hcy 水平升高，患者腦卒中風險也隨之升高；

2）Hcy > 30?μmol/L 者腦卒中風險為 Hcy < 15?μmol/L 者的 4.96 倍。

圖 1 同型半胱氨酸毒性導致缺血性腦卒中的途徑示意圖

??Hcy 與阿爾茨海默?。ˋD）

高同型半胱氨酸血癥在動脈硬化和血栓栓塞性疾病的發(fā)病機制中起著重要作用，被認為是 AD 的獨立危險因素之一。一項對 1092 名平均年齡 76 歲的志愿者進行的前瞻性研究表明：

1）高同型半胱氨酸血癥是 AD 的重要獨立危險因素。當血漿同型半胱氨酸水平超過 14 μmol/L 時，患 AD 的風險增加一倍；

2）血漿同型半胱氨酸水平每增加 5 μmol/L，患 AD 的風險增加 40%。

另外，有研究將 DYRK1A 激酶、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和 Hcy 作為聯(lián)合診斷 AD 的生物標志物進行研究，經(jīng) logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，DYRK1A、BDNF 和 Hcy 聯(lián)合檢測 AD 的敏感性為 0.952，特異性為 0.889，準確性為 0.933，這三種標記物的聯(lián)合評估優(yōu)于大多數(shù)先前的標記物。

圖 2 患者的診斷效率和正確率

LR1、LR2、LR3 分別為使用一種、兩種及三種聯(lián)合檢測結(jié)果

紅點：正確診斷的 AD；黑點：正確診斷控制；藍叉：診斷錯誤

??Hcy 與多發(fā)性硬化（MS）

維生素 B12、Hcy 和葉酸可能參與包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的許多慢性疾病的神經(jīng)退行性過程。Hcy 是一種神經(jīng)毒性氨基酸，在神經(jīng)退行性疾病患者中積累。

研究認為，同型半胱氨酸可預測 MS 疾病進展，通過對兩種類型 MS（RRMS：復發(fā)緩解型 MS 和 SPMS：繼發(fā)進展型 MS）的血同型半胱氨酸水平和維生素 B12 水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)：

1）RRMS 患者和 SPMS 組的血漿同型半胱氨酸水平均較對照組顯著升高。此外，與 RRMS 組相比，SPMS 組的同型半胱氨酸濃度明顯更高。

2）根據(jù) ROC 分析，血漿同型半胱氨酸水平是疾病狀態(tài)的可行標志，AUC 為 1.00 (95% CI 為 1.00)。

3）與 RRMS 組相比，SPMS 組的同型半胱氨酸和維生素 B12 比值顯著升高，根據(jù) ROC 分析，SPMS 組的 AUC 為 1.00 (95% CI 為 1.00)，可以作為一個很好的疾病嚴重程度指標。

圖 3 (A) 各組血漿同型半胱氨酸水平；(B) 同型半胱氨酸的 ROC 分析

圖 4 (A) 各組血漿同型半胱氨酸/維生素 B12 比值；(B) 同型半胱氨酸 / 維生素 B12 的 ROC 分析

??Hcy 與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）

許多患有視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）的患者會經(jīng)歷復發(fā)和殘疾加重的不良后果。因此，有必要確定敏感可靠的早期預后生物標志物。高同型半胱氨酸血癥是許多神經(jīng)退行性疾病的獨立危險因素，其水平與復發(fā)風險增加或功能預后不良相關(guān)。

研究通過檢測血清 Hcy 水平，探討其與首發(fā) NMOSD 患者復發(fā)或預后不良的風險相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)：

1）高 Hcy 組相比，低 Hcy 組最終 EDSS（擴展殘疾狀態(tài)量表）評分顯著降低。

2）與正常 Hcy 水平的患者相比，高 Hcy 水平的患者復發(fā)率更高，恢復更差。因此，Hcy 水平可能是進一步復發(fā)和預后不良的獨立危險因素。

3）多因素分析顯示，血清 Hcy 水平是 NMOSD 復發(fā)風險的獨立預測因子。血清 Hcy 高的患者復發(fā)率更高，預后更差，12 個月內(nèi)復發(fā)率為 34.8%，50% 的高 Hcy 患者首次發(fā)病后 35 個月內(nèi)復發(fā)。

4）Hcy 水平預測復發(fā)的最佳臨界值為 14.525 μmol/L。當血清 Hcy 水平高于 14.525 μmol/L 時，復發(fā)的風險升高。因此臨床上可通過補充維生素 B12 和葉酸，將 Hcy 水平降低到目標值以下，改善 NMOSD 的預后，降低復發(fā)風險。

其他研究表明，在急性 NMOSD 患者中，初始癥狀嚴重 (EDSS 評分 ≥ 4) 的患者血清 Hcy 水平明顯高于初始癥狀輕微 (EDSS 評分 < 4) 的患者，表明了血清 Hcy 水平在 NMOSD 發(fā)病機制和疾病進展中的潛在作用。

圖 5 Hcy 水平與最終 EDSS 和初始 EDSS 變化的關(guān)系

圖 6 受試者工作特征 (ROC) 曲線顯示 Hcy 對疾病復發(fā)的預測能力

??Hcy 與泌尿系統(tǒng)疾病

HHcy 是多種腎病的獨立危險因素，如慢性腎炎、腎病綜合征、紫癜性腎炎、慢性腎功能不全。Hcy 比 BUN、Scr 更靈敏、能更好地反映腎功能程度，且與血清肌酐值呈正相關(guān)。Hcy 可作為監(jiān)測疾病發(fā)生發(fā)展、評估療效及預后的動態(tài)指標。

正常人的 Hcy 可通過分解代謝成半胱氨酸，也可甲基化成為蛋氨酸。尿毒癥時，腎小管功能減退，腎小管攝取 Hcy 減少，同時，Hcy 的分解和甲基化受到抑制，導致 Hcy升高。85% 以上終末期腎衰竭患者存在 HHcy，85%~95% 維持性血液透析患者 Hcy 水平增高并隨透齡增加，是影響患者生存率的主要原因。

??Hcy 與心血管疾病

1）研究表明，中度升高的同型半胱氨酸水平與心血管疾?。–VDs）發(fā)生風險有關(guān)。

2）基因突變引發(fā)的嚴重高同型半胱氨酸血癥：C、S 的純合突變、MTHFR 的純合突變等，該病發(fā)生率約為 10 萬分之一，其同型半胱氨酸濃度可達正常水平的 40 倍。如果未經(jīng)治療，這些患者中約有一半在 30 歲前發(fā)生血管事件（中風、心肌梗死、其他血栓栓塞并發(fā)癥）。

3）Hcy 與動脈粥樣硬化：Hcy 被認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與早期動脈粥樣硬化啟動子有關(guān)，冠心病患者空腹血清同型半胱氨酸水平顯著高于無冠心病患者。

4）Hcy 與高血壓：Hcy 可能通過多種機制升高血壓，如對血管內(nèi)皮完整性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，老年男性原發(fā)性高血壓患者與同型半胱氨酸水平存在顯著相關(guān)性。

??Hcy 與糖尿病

糖尿病的發(fā)病率與 Hcy 水平升高有關(guān)已成為共識，Hcy 可以誘導胰島素抵抗，且伴隨胰島素抵抗的孕婦會發(fā)生妊娠期血壓、血糖異常。而胰島素抵抗會降低 Hcy 關(guān)鍵酶的活性，使 Hcy 升高。另外，糖尿病患者長期服用二甲雙胍會增加維生素 B12 缺乏的風險，導致 Hcy 濃度升高。

研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 每升高 5?μmol/L，糖尿病發(fā)病風險上升 29%，且 HHcy 是糖尿病患者并發(fā)心腦血管事件的獨立危險因素，且伴有 HHcy 的 2 型糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的風險更大，如糖尿病眼病、腎病、周圍神經(jīng)病、外周血管疾病等發(fā)病率的高低。

??Hcy 與妊娠

Hcy 是多種妊娠并發(fā)癥的早期診斷、治療依據(jù)之一，Hcy 升高、維生素 B12 降低以及年齡增大是不良妊娠發(fā)生的相關(guān)危險因素。有研究納入 1060 例單胎妊娠（555 例自然妊娠，505 例體外受精 / 胞漿內(nèi)單精子注射妊娠）病例，利用三維超聲掃描和虛擬現(xiàn)實技術(shù)評估胚胎和胎兒身體和頭部的生長情況，發(fā)現(xiàn)：

1）同型半胱氨酸與所研究群體妊娠早期胚胎生長呈負相關(guān)，升高的同型半胱氨酸可能是母體營養(yǎng)不良和胚胎及胎兒發(fā)育受損的原因。

2）高四分位數(shù)（7.3~14.9 μmol/L）的同型半胱氨酸與低四分位數(shù)（2.5~5.2 μmol/L）的同型半胱氨酸僅與自然妊娠中出生體重的減少有關(guān)。也就是說，母體在參考范圍內(nèi)的高同型半胱氨酸水平與妊娠早期胚胎生長和出生體重呈負相關(guān)。

02

影響同型半胱氨酸的其他因素

??

??遺傳因素

Hcy 具有遺傳性，主要與其代謝過程有多種酶和輔助因子參與有關(guān)。如胱硫醚-β-合酶基因突變可導致 Hcy 水平升高，甲基四氫葉酸還原酶基因的多態(tài)性、S-腺苷甲硫氨酸合成酶 1 型基因突變可影響 Hcy 水平。

??環(huán)境飲食因素

1）攝入過多蛋氨酸會引起 Hcy 水平升高；

2）葉酸、維生素 B6、維生素 B12 等攝入不足可影響 Hcy 代謝關(guān)鍵酶的活性，導致 Hcy 生物合成代謝中蛋氨酸循環(huán)障礙，從而升高 Hcy 水平；

3）某些不健康的生活習慣，如吸煙、飲酒、缺乏鍛煉、大量飲用咖啡及某些精神因素等也會引起 Hcy 水平升高。

??性別和年齡

男性高于女性，且 Hcy 會隨年齡增加而升高。女性在絕經(jīng)前水平較低，絕經(jīng)后顯著升高。

??藥物

避孕藥、三乙酸氮尿苷、氨甲喋呤、卡馬西平、苯妥英鈉、阿扎立平、胰島素等會通過不同途徑使 Hcy 水平升高。青霉胺可降低血漿 Hcy 水平。
?

??疾病影響

腎功能是影響同型半胱氨酸的常見因素，血漿同型半胱氨酸在腎衰階段會升高，隨著病情加重而明顯。

??HCY 的檢測影響因素

研究發(fā)現(xiàn)，檢測時間和溫度可能影響 Hcy 的檢測水平：室溫下隨著放置時間的延長，受檢者血液樣本 Hcy 濃變呈增長的趨勢；2~8 ℃ 的環(huán)境下 Hcy 濃度則偏低，同正確檢驗結(jié)果更接近，因此取樣后工作人員應盡早檢驗，若不能即時檢驗可將其放置在 2~8 ℃ 的環(huán)境下。

表 1 樣本在不同環(huán)境及不同放置時間的條件下，立即分離及 3 h 后分離血漿 Hcy 濃度對比