——快 訊——

9?月 22 日，本人一直在追蹤的第一三共研發(fā)的TROP2 ADC （DS-1062）迎來新的利好消息，針對既往接受過內(nèi)分泌治療和至少一種全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HR 陽性、HER2 低表達(dá)或陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌的 III 期臨床試驗 TROPION-Breast01 研究達(dá)到 PFS 主要終點。

Trop2靶點
出了Her2 ADC已經(jīng)有多款產(chǎn)品獲批上市以后，Trop2 ADC也已經(jīng)上市銷售，有喜有憂。憂的是正在攜DS-8201春風(fēng)高歌猛進(jìn)的阿斯利康。

DS-1062結(jié)構(gòu)示意圖

• 7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床中期分析數(shù)據(jù)：該藥物只達(dá)到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達(dá)到了PFS主要終點，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

• 受此影響，當(dāng)日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

這無疑帶來對Trop2 ADC產(chǎn)品的懷疑，我堅定認(rèn)為，這個靶點是值得探索的。從已上市的Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）銷售業(yè)績來看，前景還是廣闊的。

Trodelvy示意圖（數(shù)據(jù)來源：https://www.trodelvy.com/）

• 2023年2月2日，吉利德公布2022年業(yè)績，全年總收入269.82億美元，與去年收入基本持平（270.08億美元）。研發(fā)投入59.12億美元，同比增長9.4%。腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)方面，得益于Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）和兩款細(xì)胞療法的良好增勢，吉利德在這一領(lǐng)域首次突破20億美元大關(guān)，實現(xiàn)22億美元收入，同比增長71%。2020年，Trodelvy銷售收入6.8億美元，同比增長78.9%，主要是由于已獲得美國、歐盟、澳大利亞等多地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，三陰乳腺癌和尿路上皮癌患者用藥比例持續(xù)增加；值得一提的是，2022年6月，中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了Trodelvy用于治療三陰乳腺癌的上市申請，這也將進(jìn)一步推動Trodelvy的銷售增長。

• DS-1062不達(dá)預(yù)期首先我認(rèn)為是適應(yīng)癥沒有選好，單藥做nsclc三線的全人群是太激進(jìn)了（可能DS-8201的大獲成功讓他們有點飄了）。從SKB264的臨床數(shù)據(jù)看，單藥對EGFR野生型的病人很一般，比較突出的是EGFR突變型的人群（后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更顯示后者的ORR是前者的3倍），所以科倫第一個III期選擇的適應(yīng)癥是單藥治療EGFR突變型的人群。而DS-1062做全人群，是有點太激進(jìn)了，成了當(dāng)然好，但也大幅降低了成功的概率。所以我認(rèn)為如果DS-1062這個臨床失敗了，可能主要不是靶點的問題，而是自身策略的問題。另外DS-1062致死的副作用沒有說是什么，但一般猜測的還是間質(zhì)性肺炎。導(dǎo)致此副作用的原因目前更多的認(rèn)為是毒素的問題，而SKB264采用的是IMMU-132類似的毒素，SKB264前期臨床以及IMMU-132都沒有發(fā)生過該副作用。所以DS-1062如果失敗了，并不能類推到SKB264的失敗，在上述的兩個關(guān)鍵點上，SKB264采用了與DS-1062有差異性的策略及方案，很可能可以規(guī)避掉相關(guān)的風(fēng)險而實現(xiàn)逆襲。

上述提到的IMMU-132是吉列德公司從Immunomedics公司引進(jìn)的Trop2 ADC。

——TROP2 ADC——

TROP2促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移（圖片來源：Cusabio）

近年來，Trop2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2）的研究熱度持續(xù)增加。是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達(dá)于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

——DS-1062——

DS-1062結(jié)構(gòu)示意圖

進(jìn)展最快的Trop2 ADC藥物是DS-1062，DS-1062(Datopotamab deruxtecan;?Dato-DXd)是第一三共腫瘤領(lǐng)域管線中的三款核心?DXd?抗體偶聯(lián)藥物(ADC)之一。Dato-DXd?采用第一三共專有的?DXd ADC?技術(shù)設(shè)計，由人源化抗?TROP2 IgG13?單克隆抗體、拓?fù)洚悩?gòu)酶?I?抑制劑(喜樹堿類衍生物，DX-8951衍生物，DXd)和可裂解的四肽連接子組成，藥物抗體比(DAR)為?4。DXd為一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，活性為伊立替康（SN-38）的十倍，可干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)。

目前DS-1062對比多西他賽治療經(jīng)治的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅲ期臨床已經(jīng)在患者招募中。在2020年世界肺癌大會上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期臨床研究TROPION-PanTumor01的初步臨床結(jié)果。

安全性是最為限制DS-1062的應(yīng)用。在TROPION-PanTumor01臨床試驗中，有14例患者（8%）出現(xiàn)了ILD，其中大多數(shù)ILD病例（12/14）來自8mg/kg隊列，包括3例死亡（5級）。其中4mg/kg劑量組出現(xiàn)1例3級ILD，6mg/kg劑量組出現(xiàn)1例2級ILD。這也給我們敲響了ADC藥物毒性問題如何解決？也是當(dāng)下研究的熱點和難點。

延伸閱讀：TROPION-Lung01?是一項全球性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽?III?期試驗，旨在評估?DS-1062(6.0 mg/kg)比對多西他賽(75 mg/m2)在攜帶或不攜帶驅(qū)動基因改變的既往治療過的晚期或轉(zhuǎn)移性?NSCLC?患者中的療效和安全性。約?590?例患者將按?1:1?的比例隨機(jī)分為兩組，以接受?Dato-DXd?或多西他賽治療。主要試驗終點為無進(jìn)展生存期和總生存期。次要終點包括總體緩解率、緩解持續(xù)時間、至緩解時間、疾病控制率和患者報告結(jié)局。安全性終點包括治療中出現(xiàn)的不良事件和其他安全性參數(shù)。試驗還將對藥代動力學(xué)和免疫原性終點進(jìn)行評價。

DS-1602目前肺癌的進(jìn)度整理如下：

• 2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的三期臨床中期分析數(shù)據(jù)：該藥物只達(dá)到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達(dá)到了PFS主要終點，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

• 受此影響，當(dāng)日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

那所說的5級死亡事件，大概率就是間質(zhì)性肺炎了。那我們來看下科倫博泰的Trop2 ADC SKB264，首先得看其安全性如何。

——SKB264——

SKB264是由科倫博泰研發(fā)的一款靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），已先后獲得CDE三項突破性療法認(rèn)定（BTD）。分別為：

• 局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）

• EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（EGFRm NSCLC）

• 既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌

首先看下TNBC數(shù)據(jù)：

2022年12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上以壁報形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新療效和安全性數(shù)據(jù)。簡單整理如下：

• 試驗方法：入組59例經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，每兩周給藥一次；

• 數(shù)據(jù)隨訪：截至2022年10月10日，中位隨訪時間12.8個月；

• 療效數(shù)據(jù)：在55例可進(jìn)行療效評估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認(rèn)的ORR為40%，DCR為80%；TROP2高表達(dá)患者確認(rèn)的ORR為55.2% ，TROP2高表達(dá)5mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR高達(dá)62.5%；mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，mOS為14.6個月，12個月OS率為66.4%；

• 安全性數(shù)據(jù)：57.6%的患者報告了≥3級的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。最常見的≥3級TRAEs（≥10%）是中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、白細(xì)胞計數(shù)降低、貧血和血小板計數(shù)降低。TRAEs導(dǎo)致10.2%的患者劑量降低。沒有發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡，沒有觀察到間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生。

?主要研究數(shù)據(jù)結(jié)果

TNBC領(lǐng)域，安全性數(shù)據(jù)良好。

EGFRm NSCLC 研究進(jìn)度：

SKB264-Ⅲ-09研究是一項比較SKB264單藥對比培美曲塞聯(lián)合鉑類治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的有效性和安全性的隨機(jī)、開放性、多中心Ⅲ期臨床研究。計劃入組356例患者，主要研究終點為IRC評估的無進(jìn)展生存期(PFS）。全國牽頭研究中心為中山大學(xué)腫瘤防治中心。臨床登記號為：CTR20231535。NCT05870319

——2023年ASCO研究數(shù)據(jù)報道——

SKB264用于經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)被2023 ASCO年會以壁報形式收錄，首次釋放了EGFR突變和驅(qū)動基因陰性人群的研究數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計：

• 這是一項針對復(fù)發(fā)或難治性局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC和其他腫瘤類型患者的1/2期、多中心、劑量遞增/擴(kuò)展研究（NCT04152499）

• 所有NSCLC患者均接受?SKB264?5 mg/kg IV Q2W

• 研究者每8周進(jìn)行一次基于RECIST 1.1的腫瘤評估

入組了43例患者，EGFR突變型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的2種及以上方案治療。

研究結(jié)果：

• 截至2023年2月9日，共有43名患者（63%為男性，88%為ECOG PS 1，中位年齡58歲[44-74]）入選。中位隨訪時間為11.5個月（mo；95%CI，10.4-12.2）。中位治療持續(xù)時間為5.7個月（范圍，0.5-14.1）。

• 在39名可評估療效的患者中，ORR為44%（17/39，15名確診，2名待定），中位DoR為9.3個月（范圍，1.3+至11.2+），6個月DoR率為77%。

  
  

至緩解時間和緩解持續(xù)時間

靶病灶較基線變化百分比（%）

進(jìn)一步亞組分析：

• mEGFR患者的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12月OS率為80.7%。

• EGFR野生型患者（之前接受了包括抗PD-1/L1在內(nèi)的中位2種治療）的ORR為26.3%，DCR為89.5%（17/19），mDoR為9.6個月，12月OS率為60.6%。

  
  

安全性數(shù)據(jù)

• 67.4%（29/43）的患者有3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）。最常見的3級TRAE（發(fā)生在5%的患者中）是中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（32.6%）、貧血（30.2%）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）減少（23.3%）、口腔炎（9.3%）、皮疹（7.0%）和淋巴細(xì)胞計數(shù)減少（7.0%。大多數(shù)血液學(xué)毒性發(fā)生在治療的前兩個月內(nèi)，并在不輸血的情況下用粒細(xì)胞集落刺激因子或紅細(xì)胞生成素治療后消退。23.3%（10/43）的受試者因TRAE而出現(xiàn)劑量減少。未報告神經(jīng)病變或與藥物相關(guān)的ILD/肺炎。沒有TRAE導(dǎo)致治療中斷或死亡。

研究結(jié)論：

• 在復(fù)發(fā)或難治性局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，5 mg/kg Q2W的SKB264表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。TRAE主要為血液學(xué)毒性。

  
  

（DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114IF: 45.3?Q1??Journal of Clinical Oncology?41, no.?16_suppl (June 01, 2023) 9114-9114.）

2022年，科倫藥業(yè)先后授予默沙東兩款實體瘤ADC藥物（靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315）在全球范圍內(nèi)進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)益。兩款藥物首付款合計8200萬美元，里程碑付款合計22.64億美元。都是未來潛在的重磅靶點ADC賽帶產(chǎn)品，默沙東作為帕博利珠單抗時代的紅利享受者，也得布局后PD-1時代的產(chǎn)品管線。相較于近年來屢屢創(chuàng)造奇跡的交易總額，更具有借鑒意義的是首付款和各個節(jié)點的設(shè)置，不要看到總額就被震撼住，鐮刀太快，往往揮舞起來，亂割韭菜。我們還是要聚焦其在研數(shù)據(jù)公布情況，謹(jǐn)慎觀察。