阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是導致癡呆的主要原因，其發(fā)病率隨年齡增長逐漸上升，這種常見的神經(jīng)退行性疾病正迅速成為本世紀最昂貴、最致命和負擔最重的疾病之一，已成為威脅人類健康，尤其是老年人健康的主要病癥。

阿爾茨海默病最主要的神經(jīng)病理學特征是突觸丟失與認知衰退，突觸對腦細胞之間化學信號和電信號的轉換至關重要，突觸內過度磷酸化和錯誤折疊的tau蛋白積累會導致突觸功能障礙和突觸丟失，進而導致記憶和思維能力的下降。

過去幾十年研究數(shù)據(jù)表明，tau蛋白具有突觸毒性，從突觸前到突觸后跨突觸擴散，纏結的tau蛋白原纖維相對惰性，而可溶性寡聚形式的tau蛋白對突觸和神經(jīng)元的毒性較大。對于突觸tau蛋白，特別是人腦中的tau蛋白寡聚體，目前是一個重要的知識空白。

2023年5月15日，英國愛丁堡大學Tara L. Spires-Jones課題組，與西班牙巴塞羅那諾瑪大學Alberto Lleo課題組合作，在Neuron雜志發(fā)表文章題為Synaptic oligomeric tau in Alzheimer’s disease — A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain。這項研究利用亞衍射極限顯微鏡，研究了人類阿爾茨海默病和對照供體死后的顳葉皮質和枕葉皮質中的突觸tau積累，發(fā)現(xiàn)突觸中tau蛋白寡聚物的積累發(fā)生在阿爾茨海默癥發(fā)病的早期，tau蛋白寡聚物沿突觸擴散而導致疾病進展。特異性地減少突觸處的寡聚tau蛋白，可能是一種治療阿爾茨海默病非常有前途的策略。

首先，科學家們使用陣列斷層掃描技術，研究人類死后大腦樣本，對23例阿爾茨海默病患者和19例對照病例顳下皮層進行成像，掃描了130多萬個興奮性突觸。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，阿爾茨海默病患者的興奮性突觸密度降低1.25倍，并且這些興奮性突觸密度降低的區(qū)域主要集中于含有tau蛋白的神經(jīng)突周圍。

Tau是一種與微管相關的蛋白，主要在大腦部分表達，其功能是穩(wěn)定軸突微管。tau蛋白存在的三種形式分別是：寡聚體、錯誤折疊和磷酸化。先前研究表明，tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFTs），NFT具有神經(jīng)毒性，導致神經(jīng)元凋亡和進一步的阿爾茲海默癥發(fā)病機理。作者利用不同抗體和免疫金電子顯微鏡，觀察到這三種形式的tau蛋白均存在于阿爾茨海默病患者的突觸后末端（如下圖所示），并且與突觸兩端的磷酸化或錯誤折疊的tau蛋白相比，寡聚形式的tau蛋白存在比例更高。

AD患者突觸后三種形式的tau蛋白（青色為寡聚tau、黃色為錯誤折疊tau、綠色為磷酸化tau、洋紅色為突觸后密集區(qū)）

為了確定寡聚tau蛋白和NFT在疾病進程中的前后順序，作者掃描了阿爾茨海默病患者和對照病例的顳葉皮層和初級視覺皮層，均發(fā)現(xiàn)在NFT或NFT較少的區(qū)域，突觸前末端已經(jīng)積累了寡聚tau蛋白，由此說明，寡聚tau蛋白是先于NFT出現(xiàn)的。并且作者發(fā)現(xiàn)突觸處的tau蛋白分布是不對稱的，突觸前的比例最高，突觸后呈梯度，tau蛋白可以跨突觸擴散，從突觸前末端擴散到突觸后末端。寡聚Tau蛋白可能誘發(fā)突觸形態(tài)改變，損害突觸傳遞，改變神經(jīng)元信號傳導，進而促進突觸丟失和記憶功能受損。

總 結

綜上所述，這項研究首次實現(xiàn)了在人類組織突觸末端寡聚tau蛋白的全面可視化。寡聚tau蛋白在阿爾茨海默癥發(fā)病的早期就開始在突觸中積累，并且沿著突觸擴散。因此，特異性地降低突觸處的寡聚tau蛋白，有望稱為未來治療人類阿爾茲海默病很有希望的策略。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.020

參考文獻

Colom-Cadena M, Davies C, Sirisi S, et al. Synaptic oligomeric tau in Alzheimer's disease - A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain [published online ahead of print, 2023 May 10]. Neuron. 2023;S0896-6273(23)00305-7. doi:10.1016/j.neuron.2023.04.020

編譯作者：su（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）