——CD47賽道快訊——

• 2023年1月13日，專注于CD47開發(fā)的Arch Oncology公司宣布已經(jīng)終止了其在抗CD47抗體上的研發(fā)工作，目前公司大部分員工已經(jīng)離職。Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點的企業(yè)之一，AO-176是公司的最為領(lǐng)先的管線。根據(jù)公司離職員工所述，Arch Oncology已經(jīng)取消了對AO-176的臨床開發(fā)。

• AO-176經(jīng)過一款高度差異化設(shè)計的抗CD47抗體，除了阻斷CD47/SIRPα信號通路外，可優(yōu)先與腫瘤細胞結(jié)合，而非與正常細胞結(jié)合。并且其能在酸性微環(huán)境（低pH）中能更有效地結(jié)合腫瘤。更重要的是，AO-176還可直接殺死腫瘤細胞，而非ADCC。AO-176已經(jīng)進展到臨床Ⅰ/Ⅱ期階段。
  

針對CD47抗體研發(fā)，失利的消息早已有之。

• 2022年8月16日，天境生物修訂了先前與艾伯維達成的有關(guān)Lemzoparlimab達成的19.4億美元的授權(quán)協(xié)議，據(jù)修訂后協(xié)議，雙方將在其他候選CD47抗體繼續(xù)合作，基于此，天境生物將獲得12.95億美元的開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)里程碑付款以及特許使用權(quán)費。同時，艾伯維表示將終止“Lemzoparlimab(CD47單克隆抗體)+阿扎胞苷+venetoclax”在骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞性白血病的Ⅰ期臨床試驗。天境表示，這個決定不是基于任何特定/意外的安全問題。而天境將繼續(xù)致力于lemzoparlimab的開發(fā)，最近計劃在國內(nèi)啟動一項治療骨髓增生異常綜合征的Ⅲ期臨床試驗。

• 2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床研究，CD47抗體其他臨床研究則不受影響。

  
  

停止聯(lián)用的原因是由于研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗組中，研究者報告的可疑的意外嚴重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)?）出現(xiàn)明顯的不平衡，F(xiàn)DA要求該聯(lián)合治療的臨床研究部分暫停。部分暫停期間，Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床停止篩選與入組，已經(jīng)入組的患者可以繼續(xù)接受治療，并嚴密監(jiān)控。

——CD47介紹——

明星靶點CD47，研發(fā)過程一波三折，也是飽受爭議的一個靶點，因為從理論到實踐是有很大的差距的，在新基藥業(yè)暫停了相關(guān)試驗后，更是讓CD47蒙上了陰影。而隨著龍頭公司Forty Seven被Gilead以49億美金的價格收購，受到的關(guān)注逐漸增多。相繼有吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰等大型藥企布局該靶點，賽道逐漸又熱絡(luò)起來。

收購方
研發(fā)方
價格
勃林格殷格翰
Surface Oncology3700萬美元
吉列德
Forty Seven49億美元
艾伯維
天境生物
19.4億美元
輝瑞
Trillium Therapeutics2500萬美元

在?醫(yī)藥界的蘋果，抗病毒藥物研發(fā)一哥吉列德公司的奇跡之路?一文中，對于吉列德公司有過介紹，大手筆收購目前臨床開發(fā)速度最快的CD47龍頭Forty Seven，相信是非常看好這賽道。但在搜集和整理資料的過程，越發(fā)覺得，CD47為何如此受爭議。

CD47信息

英文名稱：Cluster of Differentiation 47上市藥物數(shù)量：0中文名稱：分化群47臨床藥物數(shù)量：20靶點別稱：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研發(fā)階段：臨床三期

CD47信號路徑

資料來源：Forty Seven公開資料

腫瘤細胞上高表達的CD47，能夠向巨噬細胞傳遞“別吃我”信號（與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合），并戰(zhàn)勝腫瘤細胞上表達的“吃我”信號（如鈣網(wǎng)織蛋白等），從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。那么，如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復(fù)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，這當(dāng)然是一種理想的狀態(tài)。但一旦可行，就可以具備廣譜的抗癌能力。所以這賽道，具備超強的吸引力。

CD47在腫瘤發(fā)展和維持紅細胞平衡中扮演的作用

但是CD47靶點成藥最不可回避的問題就是安全性問題，CD47也參與維持體內(nèi)紅細胞的平衡：CD47在體內(nèi)的紅細胞表面也會表達，在衰老紅細胞表面，CD47表達量下調(diào)或發(fā)生構(gòu)象改變，“別吃我”信號降低，同時磷脂酰絲氨酸等“吃我”信號的表達提升，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，會不可避免的誤傷紅細胞。

——成藥理論缺陷——

在終止的幾項試驗結(jié)果，也驗證了這一點。貧血、血小板減少癥等已經(jīng)成為部分在研CD47待選物的攔路虎。因此，CD47藥物開發(fā)的核心，就是如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞， 也是我為何對于當(dāng)下所謂的三抗和四抗等產(chǎn)品的持疑。人體免疫系統(tǒng)是非常精密的系統(tǒng)，觸發(fā)的靶點越少，引起的副反應(yīng)才會更低，才更具有成藥的可能。

?CD47靶向藥物的4種抗腫瘤機制

作用機理主要包括上圖4個方面。其中，最為核心的兩種作用機制是：阻斷CD47/SIRPα“別吃我“信號誘發(fā)的巨噬細胞吞噬作用、或是由單克隆抗體Fc端引起的傳統(tǒng)效應(yīng)功能，如ADCC（抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細胞毒性作用）。

兩種機制也是一把雙刃劍，這兩種效應(yīng)中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用過強，那么必然會大量殺傷紅細胞，造成嚴重的毒性問題。但相反，若完全摒棄Fc端介導(dǎo)的效應(yīng)，只依賴CD47/SIRPα信號通路本身發(fā)揮的生物學(xué)功能，則并不足以激活顯著的抗腫瘤應(yīng)答。這種進退維谷的處境，讓CD47藥物的開發(fā)從一開始便陷入僵局。

以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology為代表的主流做法是，開發(fā)Fc端為IgG4型的CD47抗體，而不是能夠引發(fā)強烈ADCC和CDC效應(yīng)的IgG1型抗體。這樣的策略將降低對紅細胞、血小板的影響，但已有大量數(shù)據(jù)證明用IgG4替代IgG1將大幅削弱CD47單抗對于腫瘤細胞的殺傷能力。

安全性是提高了，但藥效降低，也是可以預(yù)見的事實。所以，在臨床試驗方案策略制定時，CD47單抗與其他藥物的聯(lián)用，就成為主流方案。特別是聯(lián)用本身需要巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬作用、依賴ADCC效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤效果的靶向藥?；蚴悄軌蛘{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的PD-1/PD-L1抑制劑。我們自然會想到，基于CD47的雙特異性抗體也自然是另一個可能的研發(fā)方向。

第二種解決方案是降低CD47藥物對紅細胞的結(jié)合能力，從而避免對紅細胞的殺傷，Trillium采用的就是這種策略。Trillium的產(chǎn)品TTI-621是SIRP 蛋白與抗體Fc端組成的融合蛋白，對紅細胞只有微弱的結(jié)合能力（可能與紅細胞膜上CD47的構(gòu)象改變有關(guān)），因此可以使用殺傷作用更強的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能夠與人血小板和白細胞結(jié)合，因此仍有可能導(dǎo)致血小板減少癥或白細胞減少癥。

另外，提高安全性的方式就是通過“小劑量誘導(dǎo)+有效劑量維持”的給藥方案，對于貧血副作用降低起到了一定的效果。

國內(nèi)布局CD47的企業(yè)不少，天境生物、信達生物、宜明昂科、康方生物都有參與。以康方生物的CD47的人源化單抗（AK117，IgG4?亞型）為例，看下具體國內(nèi)Biotech企業(yè)在該靶點的工程化改造技術(shù)和相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

在第35屆腫瘤免疫治療學(xué)會年會（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁報的形式展示公司自主研發(fā)的下一代靶向CD47的人源化單抗（AK117）的首次人體臨床研究進展，標題為《一項評估下一代抗CD47單抗（AK117）用于治療復(fù)發(fā)/難治性的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或淋巴瘤患者的安全性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的I期臨床研究》。

AK117正在澳洲開展晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗，目前20mg/kg QW隊列的受試者給藥正在籌備中。AK117的研究顯示：

• AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在進行的10mg/kg QW隊列的受試者中，均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，無與治療相關(guān)的3級或以上不良事件，因此無需使用預(yù)激劑量（priming dose）；

• 各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性毒性(DLT)事件發(fā)生；

• 受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率在3mg/kg QW隊列達到并維持100%的水平；

在臨床前研究中，AK117在保有良好的抗原結(jié)合活性、促吞噬活性及抗腫瘤的藥理學(xué)活性的同時，展示出了區(qū)別于其它抗CD47抗體藥物的差異化特征：

• AK117不引起紅細胞聚集；

• AK117介導(dǎo)巨噬細胞對紅細胞吞噬的活性顯著弱于對腫瘤細胞的吞噬；

• 相較于其他CD47抗體所表現(xiàn)出的明顯貧血癥狀，AK117在食蟹猴中僅出現(xiàn)輕微的紅細胞變化，并且未觀察到對血小板的毒性作用。

2021年7月，AK117完成澳洲I期劑量爬坡試驗，AK117在各個劑量爬坡隊列受試者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未發(fā)生DLT（劑量限制性毒性）和未出現(xiàn)有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預(yù)激給藥。獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，開展聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血?。ˋML）的Ib/II期臨床研究。

理論到實踐，真的有很長的路要走，中間的摸索過程，崎嶇宛轉(zhuǎn)。CD47這個準成藥靶點，需要更多精巧的設(shè)計摸索，特別期待康方生物、天境生物等二代CD47單抗，有成藥的可能。

鑒于本身對于CD47賽道一直追蹤，就潛在的CD47抗體未來的研發(fā)思路進行整理。

CD47抗體在胰腺癌治療領(lǐng)域的研究探索可能性

——致癌KRAS信號通過激活CD47驅(qū)動肺腺癌逃避先天免疫監(jiān)視——

對于具體的研究過程不再詳述，主要探尋機制。在探究KRAS突變上調(diào)CD47表達的分子機制的過程中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)CD47存在由miR-34a介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控現(xiàn)象，接下來驗證了KRAS突變對miR-34a的負調(diào)控作用，隨后通過一系列的分子生物學(xué)和藥理學(xué)實驗，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號從而抑制miR-34a的表達，進而緩解miR-34a對CD47的轉(zhuǎn)錄后抑制作用，最終導(dǎo)致CD47在肺腺癌細胞中出現(xiàn)異常的高表達。

KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis

（A） MEK和PI3K抑制對MEF和H358細胞中CD47、p-STAT3和總STAT3表達的影響。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和總STAT3表達水平的蛋白質(zhì)印跡分析（B）；H358細胞過度表達KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1細胞過度表達KRASWT或KRASG12D（D）；用三種KRAS siRNA轉(zhuǎn)染的H358細胞（E）；或用三種KRAS siRNA轉(zhuǎn)染的SK-LU-1細胞（F）。（G） KRAS突變調(diào)節(jié)CD47表達和巨噬細胞吞噬功能的信號通路示意圖。

解決了機制問題，就得再解決靶點成藥性問題。期望在胰腺癌這種“癌王”領(lǐng)域能夠有所突破。而突破的可能，絕不是單獨的CD47抗體單用，必然是其他治療手段聯(lián)合探索，那放療會否是一種好的聯(lián)合方式呢？

——摘 要——

本文選自Nature Cancer期刊上的一篇綜述，標題為《Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect》，鑒于放療也是腫瘤治療的主要手段，但往往不能導(dǎo)致腫瘤細胞的完全清除。研究團隊將放療與CD47的“別吃我”信號阻斷相聯(lián)合，在高度轉(zhuǎn)移性的小細胞肺癌臨床前模型上進行機制探索。

之所以選擇小細胞肺癌，是因為小細胞肺癌占所有肺癌的15%，每年導(dǎo)致全球超過200,000人死亡。既往，局晚期小細胞肺癌患者一直接受一線放療聯(lián)合化療的治療策略。初始治療效果良好，但大多數(shù)患者復(fù)發(fā)率較高。近年來的研究方向之一是免疫檢查點抑制劑與標準治療相結(jié)合，有效提高了SCLC患者的總生存率。然而，總體治療效果仍然有限，并且仍然需要開發(fā)更有效的治療方法來增強T細胞或其他免疫細胞的活性。

CD47可與巨噬細胞上的SIRPα分子結(jié)合，給巨噬細胞傳遞“別吃我”信號，從而削弱巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并進一步影響抗原呈遞和后續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

CD47阻斷可有效增強SCLC臨床前模型放療的局部抗腫瘤作用。值得注意的是，CD47阻斷還刺激非靶向“遠隔”效應(yīng)，抑制接受輻射的小鼠中未經(jīng)照射的SCLC腫瘤。這些遠隔效應(yīng)獨立于T細胞，但需要巨噬細胞響應(yīng)輻射產(chǎn)生的炎性信號遷移到未經(jīng)輻射的腫瘤部位，并通過CD47阻斷局部激活巨噬細胞以吞噬癌細胞。

在用放射和CD47阻斷治療的其他癌癥模型中觀察到類似的遠隔抗腫瘤作用。放療和CD47阻斷后抗腫瘤巨噬細胞的全身活化可能對患有轉(zhuǎn)移性疾病的癌癥患者特別重要。

具體的研究圖例如下：

CD47阻斷增強SCLC腫瘤放療后局部腫瘤抑制

放療和CD47阻斷的組合導(dǎo)致SCLC臨床前小鼠模型的遠隔效應(yīng)

放療和CD47阻斷聯(lián)合誘導(dǎo)的遠隔效應(yīng)與T細胞無關(guān)

放療聯(lián)合抗CD47抗體誘導(dǎo)的遠隔效應(yīng)依賴于炎性巨噬細胞

炎癥巨噬細胞放療后SCLC細胞產(chǎn)生的CSF1作出反應(yīng)，以介導(dǎo)遠隔反應(yīng)

放療聯(lián)合抗CD47抗體可抑制結(jié)腸癌腫瘤生長并誘發(fā)遠隔效應(yīng)

放療聯(lián)合抗CD47抗體及抗PD-1抗體，帶來更強的腫瘤抑制效果

雖然放療與抗CD47抗體的聯(lián)合療法誘導(dǎo)遠隔效應(yīng)不依賴T淋巴細胞，但是加入抗PD-1抗體后，激活的T淋巴細胞可能具有額外的抗腫瘤作用。

對SCLC腫瘤而言，將放療與抗CD47抗體聯(lián)合使用，可激活體內(nèi)的巨噬細胞，在控制放療側(cè)腫瘤同時，還能引起系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)遠隔效應(yīng)的產(chǎn)生。期望能夠由臨床前模型的機制探索，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，早日在小細胞肺癌患者中帶來獲益。

參考文獻

Huanhuan Hu， et al.?Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47. JCI， 2022. doi:10.1172/JCI153470

Nishiga Y, et al. Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect. Nat Cancer. 2022 Nov;3(11):1351-1366.?