本號重點關注PD-1/LAG3靶點的選擇，在過往的臨床試驗中，LAG3單抗單藥應用的臨床結果較差，與PD-1單抗聯(lián)用，在多項研究中取得不俗表現(xiàn)。而隨著雙抗技術的迭代升級，PD-1/LAG3雙抗會否能帶來新的突破，在安全性有保證的基礎上，不排除進一步聯(lián)用其他藥物擴展腫瘤適應癥的可能。

——快 訊——

2023年12月15日，施貴寶公司宣布將終止III期

RELATIVITY-123

臨床試驗（NCT05328908），該試驗旨在評估nivolumab（Opdivo，PD-1抗體）和relatlimab（Opdualag，LAG-3抗體）在既往接受過治療的轉移微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結直腸癌（CRC）患者中的應用。由于無效，該試驗將終止，這些患者在1線療法后出現(xiàn)疾病進展，但不超過4線。終止原因為：獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會進行的計劃分析表明，該試驗不太可能實現(xiàn)其主要終點。該安全性與之前報道的nivolumab和relatlimab聯(lián)合用藥的研究一致，該試驗并未因安全問題而停止。

約有5%的轉移性結直腸癌（mCRC）患者因DNA錯配修復（dMMR）缺陷而具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），從而對免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療高度敏感。事實上，對于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治療的患者展示出良好的縮瘤效果和生存周期的延長。然而，大多數(shù)mCRC患者為錯配修復功能正常（pMMR）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS），因而對ICIs治療耐藥。既往多篇文章聚焦該領域：

《柳葉刀》子刊丨PD-1聯(lián)合方案治療RAS突變、MSS mCRC研究最新成果

ICIs在MSS/pMMR mCRC中的應用：新時代的來臨？

雙抗聯(lián)合化療加貝伐珠單抗

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會亞洲年會（ESMO Asia 2023）正在進行，來自福建省腫瘤醫(yī)院林榕波教授的一項研究引起了筆者注意，標題為：

128TiP - cadonilimab + FOLFOXIRI 和貝伐珠單抗作為不可切除錯配修復完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定（pMMR/MSS）轉移性結直腸癌（mCRC）一線治療的II期研究

卡度尼利單抗是國內(nèi)一款新的靶向PD-1和CTLA-4的人源化雙特異性抗體，也是全球第一款雙抗免疫藥物。過去，針對一些無標準治療的晚期pMMR/MSS腸癌患者，林教授團隊進行了一些卡度尼利單抗的嘗試，發(fā)現(xiàn)在一些沒有肝轉移的患者中達到了cCR，療效非常驚人。而林教授團隊是國內(nèi)最早應用三藥FOLFOXIRI化療的中心，差不多在2007年就開始使用，且推廣最早最多，因此，在對三藥聯(lián)合應用的認識和毒性管理方面積累了豐富的經(jīng)驗，也很自然地嘗試將卡度尼利單抗（cadonilimab）聯(lián)合FOLFOXIRI和貝伐珠單抗作為pMMR/MSS晚期結直腸癌的一線治療。讓我們期待進一步結果的公布。

讓我們也好奇，PD-1聯(lián)合LAG-3雙免疫不行，那PD-1/LAG-3雙抗能夠扭轉頹勢嗎？我們從LAG-3靶點開始講起。

——LAG3?介紹——

LAG3 信息

英文名稱

：Lymphocyte activation gene 3 protein

上市藥物數(shù)量

：0

中文名稱

：淋巴細胞活化基因3蛋白

臨床藥物數(shù)量

：18

靶點別稱

：LAG-3，CD223，F(xiàn)DC，LAG3，Protein FDC

最高研發(fā)階段

：臨床3期

LAG3?分子背景

LAG-3：繼CTLA-4、PD-1/L1,第三個應用于臨床的免疫檢查點抑制劑

LAG-3是一種抑制性調節(jié)分子，在T細胞活化，增殖和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中發(fā)揮重要作用，在T細胞耗竭的免疫微環(huán)境中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達。

LAG3基因與人CD4基因具有20％的同一性，并以高親和力結合MHCII類分子。LAG3不是由靜息T細胞表達，而是在T細胞活化后數(shù)天上調。LAG3的已知特征和功能使其成為免疫調節(jié)的有吸引力的靶標，包括其在T細胞功能的負調節(jié)中的公認作用。例如，體外阻斷LAG3增加T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌腸毒素B，肽或仙臺病毒感染引起的T細胞應答下調中存在缺陷。

與效應或記憶T細胞相比，LAG3在耗盡的T細胞上被上調。雖然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中沒有改變，但PD1和LAG3的雙重阻斷逆轉T細胞耗竭并且在LCMV克隆和惡性瘧原蟲感染中以協(xié)同方式改善病原體控制。在癌癥的背景下，LAG3在TILs上調，并且LAG3的阻斷可以增強抗腫瘤T細胞應答。此外，PD1途徑和LAG3的雙重阻斷已經(jīng)在小鼠和人類中顯示出比單獨阻斷任一分子更有效的抗腫瘤免疫力。

LAG3 在腫瘤上的分布

臨床數(shù)據(jù)顯示，在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3，這與癌細胞侵略性的臨床特征相關聯(lián)。

LAG-3和免疫檢查點的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）

在T細胞中，TCR結合MHC并刺激活化T細胞，但是LAG-3可以和免疫檢查點共同抑制作用于TCR的信號。越來越多研究表明，LAG-3和經(jīng)典的免疫檢查點PD-1共表達于CD4+，CD8+T細胞，特別是腫瘤浸潤T細胞。在小鼠模型中，同時阻斷LAG-3和PD-1可以消除多數(shù)腫瘤。且LAG-3和PD-1雙敲除的小鼠模型可以延遲腫瘤的生長并顯著的延長小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以損害CD8+T細發(fā)揮作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)LAG-3和PD-1共表達的腫瘤中的T細胞處于耗竭狀態(tài)。在NY-ESO-1的卵巢癌樣本中，LAG-3和PD-1共同作用導致CD8+T細胞無法激活，進而抑制細胞因子釋放使腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)督。同樣，在NSCLC樣本中發(fā)現(xiàn)，LAG-3和PD-1/PD-L1的表達正相關，且LAG-3和PD-L1低表達的病人會有較好的預后。LAG-3和CTLA-4兩者對免疫系統(tǒng)的抑制作用相似，都是通過劫持細胞抑制細胞增值，刺激免疫抑制細胞Treg的激活并作用于DC細胞。在前房相關免疫偏離（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞中表達顯著上調并導致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同時阻斷CTLA-4和LAG-3可以抑制T細胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相關的死亡率。

——Relatlimab——

2022年3月19日，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb, BMS）宣布其First-in-class雙免疫療法Relatlimab+Nivolumab固定劑量組合Opdualag獲FDA加速批準上市，治療轉移性黑色素瘤。Relatlimab是一款靶向淋巴細胞活化基因3（LAG3，CD223）的單抗藥物，Nivolumab則是BMS的超級重磅炸彈PD-1單抗Opdivo。值得一提的是，relatlimab是美國FDA批準的首款LAG-3抗體，也是近10年來針對全新免疫檢查點獲批的首款創(chuàng)新癌癥免疫療法。這是首款獲得FDA批準的LAG3單抗組合療法，LAG3由此成為了繼PD-1和CTLA-4之后第三個應用于臨床的免疫檢查點。

——單打不行，聯(lián)用王者的LAG3——

鑒于抗PD-1單抗的巨大成功和當前面臨的研發(fā)內(nèi)卷和競爭白熱化的態(tài)勢，尋找下一個堪比PD-1的可成藥靶點，一直是各家企業(yè)的研發(fā)重點。只是失敗者眾多，成功者鮮有。畢竟，如何將II期小樣本的ORR獲益轉變?yōu)镮II期大樣本的PFS和OS獲益，將嚴格考驗產(chǎn)品的能打性，也是當下回歸創(chuàng)新藥治療臨床患者獲益的大勢所趨。所以，我們也看到從各種新靶點敗退下來的一眾資本和企業(yè)開始聚焦PD-(L)1靶點的小分子抑制劑，抗PD-1和CTLA-4單抗的生物類似藥，以期冀能夠保留未來聯(lián)合用藥的backbone。而有關堪比PD-1靶點的研發(fā)上，CD47和LAG3，都是研發(fā)的重中之重，但尚未有產(chǎn)品獲批上市，本次我們回顧下LAG3的研發(fā)歷程。

早在年初的

GSK終止LAG-3單抗II期研究，一文匯總LAG3抑制劑格局

一文中有對該靶點進行過整理，當時是悲觀的情緒，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗體)與Opdivo(PD-1抗體)聯(lián)合用藥治療黑色素瘤Ⅲ期臨床達到PFS主要終點，其次要終點OS還正在觀察中。具體的試驗方案，其實沒有興趣和動力去仔細查詢，畢竟在PD-1和CTLA-4兩個靶點都已經(jīng)驗證成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo與Opdivo單藥組取得陽性結果，總是覺得有些勝之不武。而且黑色素瘤適應癥不足以支撐起LAG-3抗體的未來市場前景。但如若聯(lián)用其他靶點的單抗，在其他實體瘤領域如若取得III期陽性結果，則將是爆炸性的新聞。

——TACTI-002?II 期研究——

2022年10月5日，Immutep公司宣布，美國FDA已授予其潛在“first-in-class”可溶性

LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道資格，與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）。

圖片來源：Immutep官網(wǎng)

從機制上講，IMP321可以

利用LAG-3可以與樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等抗原呈遞細胞結合的特性，導致抗腫瘤細胞的擴增，以及將抗原呈遞給適應性免疫系統(tǒng)，激發(fā)CD4陽性和CD8陽性T細胞的增殖。

FDA此項資格的授予是基于對代號為

TACTI-002的II期

臨床研究Part C數(shù)據(jù)分析結果。該研究評估了efti聯(lián)合KEYTRUDA(帕博利珠單抗)二線治療此前未接受過PD-1/L1治療的HNSCC患者療效。

本次2023年ELCC大會公布了

TACTI-002 II 期研究的最終數(shù)據(jù)。

本次研究納入了未選擇PD-L1 表達且對第一線 PD-1/PD-L1 抑制劑治療耐藥的轉移性 NSCLC 患者。主要終點是iRECIST的客觀緩解率 (ORR)。次要終點是疾病控制率 (DCR)、無進展生存期 (PFS)、總生存期 (OS) 和耐受性?；颊呓邮躤ftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8個3周周期，然后 Q3W 長達 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 長達 2 年）。每 9 周進行一次成像并進行局部評估。使用 IHC 22C3 試劑盒評估 PD-L1 TPS。

36名患者在2019年4月至2021年8月期間入組，包括所有PD-L1亞組：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。單獨接受PD-1/PD-L1抑制劑(28%)或聯(lián)合鉑類化療(72%)作為第一線療法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha劑量的中位數(shù)治療。

ORR和DCR (iRECIST)分別為8.3%和33%。

絕大多數(shù)(83%)患者的腫瘤生長減速(50%)或目標病變縮小(33%)

。

中位PFS為2.1個月，6個月的PFS率為25%。

44%的患者在12個月仍然存活，中位OS為9.7個月。

最常見 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困難 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲勞 (19%)、關節(jié)痛 (17%) 和體重減輕 ( 17%)。

綜上，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的 NSCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，值得進一步研究。

2022 ASCO?TAXCTI-003研究

2021年3月16日，Immutep與默沙東達成二次合作，共同開展一項新的II期臨床研究（TACTI-003），以評估efti聯(lián)合KEYTRUDA一線治療HNSCC療效。

——PD-1/LAG3雙抗——

2023年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2023）上，三項以復旦大學附屬中山醫(yī)院任正剛教授為第一作者的肝癌治療領域的研究被大會接受，并在“Poster Session”環(huán)節(jié)展示交流，其中一項研究評估了PD-1/LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab（MGD013）對于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細胞癌患者的安全性和療效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一種PD-1/LAG-3雙特異性抗體）用于既往靶向治療和/或免疫治療失敗的晚期肝細胞癌患者：一項開放標簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正剛，復旦大學附屬中山醫(yī)院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑已成為晚期肝細胞癌（aHCC）的既定治療方法，但在治療患者中的客觀緩解率（ORRs）較低。LAG-3和PD-1通路的雙重抑制在激活T細胞和改善免疫反應方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Tebotelimab（特泊利單抗），也被稱為MGD013，是一種雙特異性四價DART分子，可與PD-1和LAG-3結合。本研究是一項開放標簽、單臂、Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和擴展研究，旨在評估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究納入之前接受過≥1次全身治療、有或沒有免疫檢查點抑制劑（CPI）暴露的符合條件的aHCC患者。劑量遞增階段對Tebotelimab 120、240、400和600 mg進行評估。Tebotelimab在每個28天周期的第1天和第15天靜脈注射，每兩周一次（Q2W）。劑量擴展階段有兩個隊列，一個隊列為接受過免疫檢查點抑制劑治療（CPI經(jīng)治組），一個隊列為免疫檢查點抑制劑初治隊列（CPI初治組），兩個隊列均接受推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）治療。主要終點是劑量遞增階段的安全性，以及擴展階段根據(jù)RECIST v1.1評估的ORR和安全性。研究設計見圖1。

圖1. 研究設計

（引自大會發(fā)表的壁報）

研究結果

至2022年4月27日數(shù)據(jù)截止時，有13例患者在劑量遞增階段接受了tebotelimab治療。未觀察到劑量限制毒性，確定的RP2D為600 mg Q2W。

在劑量擴展階段，納入69例患者（CPI經(jīng)治隊列33例，CPI初治隊列36例），中位年齡57.0歲，男性占87.0%，ECOG為1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原學者占84.1%）。所有患者接受了≥1劑tebotelimab，CPI經(jīng)治隊列和CPI初治隊列的中位隨訪時間分別為9.2個月（1.6~16.6）和5.4個月（1.0～16.3）。治療持續(xù)時間和相對劑量強度（每個周期的實際劑量與計劃劑量之比）在CPI經(jīng)治隊列分別為2.4個月（范圍：0.5～13.1）和100.0%（范圍：37.5～103.7），在CPI初治隊列分別為2.6個月（范圍：0.5～15.5）和99.7%（范圍：59.7～116.7）。

?——AK129 康方生物?——

2022年8月22日，據(jù)CDE公示，康方生物提交AK129注射液的臨床試驗申請。

AK129是康方生物自主研發(fā)的靶向PD-1和LAG-3的雙特異性抗體。目前，康方已經(jīng)推動

PD-1/CTLA-4雙抗上市銷售、PD-1/VEGF雙抗進入大III期，

雙抗的靶點選擇，目前看，是基于已成藥靶點，作用機制又在雙免/免疫聯(lián)合靶向的方案中得到驗證。能夠有效提升成藥的可能性。

——LAG3?臨床項目——

目前，布局該靶點的企業(yè)非常多，臨床推進速度也很快，施貴寶，賽諾菲，諾華，羅氏等藥業(yè)巨頭也都押注該靶點。國內(nèi)的信達，恒瑞，也有項目已經(jīng)上馬。

隨著PD-1降價幅度的增大，未享受到PD-1紅利的幾家巨頭，估計會更加速其他靶點的開發(fā)進度。

——總結——

越來越多的研究表明LAG-3和PD-1共表達于腫瘤的浸潤的T細胞，從而抑制相關T細胞的活化，因此臨床中多數(shù)與LAG-3相關的項目都與PD-1或者PD-L1聯(lián)用；而在雙特異抗體項目中，幾乎所有抗體的設計都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的雙特異抗體，國內(nèi)布局PD-1/LAG-3雙抗的企業(yè)有：

康方生物（AK-129）、岸邁生物（EMB-02）、再鼎醫(yī)藥（MacroGenics合作的MGD013）

。

康方生物

5

抗體

9

雙抗

32

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