在任何競爭環(huán)境下，總有創(chuàng)新藥能夠在一干國內外競品的包夾中實現(xiàn)突破，只要它真的具備差異化。分子設計的差異化和臨床開發(fā)的速度與質量，會帶來截然不同的療效和潛在市場規(guī)模，合作伙伴的加持能大大加快商業(yè)化步伐，目標直指遼闊的海外市場，這就是藥物投資的幾項基本邏輯：設計差異化，高效高質的臨床開發(fā)，合作與出海。

PD-(L)1抗體自誕生之時就披上了腫瘤免疫療法的帥旗，K藥（帕博利珠單抗）O藥（納武利尤單抗）I藥（度伐利尤單抗）T藥（阿替利珠單抗）都是來自跨國藥企的得意之作，各有特色。國內創(chuàng)新藥企新勢力也全部在此領域有所布局，已上市的國產品種超過十個。強敵環(huán)伺，誰突破重圍機會更大？當然要從基本邏輯出發(fā)考量。

近兩個月來，基石藥業(yè)PD-L1單抗擇捷美?（舒格利單抗）的第四項和第五項注冊性臨床研究相繼取得成功，出海英國的上市許可申請（MAA）獲得受理并處于加速審評狀態(tài)。無論是代表創(chuàng)新能力的分子設計和臨床開發(fā)方面，還是凸顯商業(yè)化戰(zhàn)略的市場潛力和出海競賽方面，擇捷美?均已表現(xiàn)出超越群倫的氣質。

擇捷美?的差異化設計

截止目前，擇捷美?取得了五項適應癥注冊性臨床研究的成功，與同為PD-（L）1單抗的四款進口藥物（K藥O藥I藥T藥）相比，表現(xiàn)堪稱優(yōu)異。

圖一：擇捷美?與進口PD-(L)1抗體對比

圖一展示了在擇捷美?取得成功的五個適應癥領域里進口PD-(L)1的表現(xiàn)，K藥和O藥只成功了三個，I藥成功兩個，T藥成功一個。并非進口PD-(L)1不想去做這些領域，而是其前期研究不支持它們進入部分適應癥的注冊性臨床研究，簡單說，要么療效不足，要么安全性堪憂，或兩者兼有。

為什么擇捷美?做得到？首先要從差異化設計出發(fā)尋找答案。

擇捷美?是一款PD-L1單抗，與PD-1單抗（K藥O藥）之間存在機制差異。PD-1單抗，會同時阻斷T細胞表面的PD-1與免疫細胞表面的PD-L1、PD-L2結合，增加潛在自身免疫反應風險；而PD-L1單抗，如擇捷美?，不影響免疫細胞PD-L2的生理功能，還具有阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與T細胞表面B7-1的結合能力，有利于全面激活T細胞，并解除DC細胞的自我抑制，進一步強化抗腫瘤免疫應答。已有Meta分析系統(tǒng)性考察了23個NSCLC免疫治療的臨床研究，包括12項PD-1單抗和11項PD-L1單抗研究，數(shù)據(jù)顯示PD-1單抗免疫相關不良反應事件的發(fā)生率高于PD-L1單抗5個百分點，使用PD-1單抗的間質性肺炎發(fā)生率接近PD-L1單抗的兩倍。

盡管同為PD-L1單抗，擇捷美?與I藥T藥相比，采用了完全不同的設計路線。IgG1和IgG4是人類免疫球蛋白四種結構亞型中的最常用于重組抗體的兩種亞型。MNC設計T藥和I藥時，都選擇了IgG1亞型，再對IgG1進行改構，去除抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用的功能，以免發(fā)生不可控的副作用?；帢I(yè)設計擇捷美?選擇了IgG4亞型，這帶來了差異化的雙重作用機制，第一個機制與I藥T藥相同，可以阻斷腫瘤細胞表面的?PD-L1?與?T?細胞表面的?PD-1?結合，解除?PD-1/PD-L1?信號通路對?T?細胞的抑制作用，激活特異性免疫，介導?T?細胞殺傷腫瘤；第二個機制獨有，激活固有免疫，介導巨噬細胞進一步直接殺傷腫瘤，增強抗原呈遞，刺激免疫系統(tǒng)達到長期療效。這種設計在安全性上也很可靠，采用了全長全人源化?IgG4?抗體，結構最接近于人體天然的?IgG4?抗體，天然缺失ADCC/CDC活性可避免不必要的T細胞受損，免疫原性更低，導致發(fā)熱、輸液反應等不良反應的可能較小，誘導抗藥物抗體（ADA）的幾率較低，避免了因?ADA?影響藥物療效。簡單說，擇捷美?的設計優(yōu)勢是既有兩條腿走路的抗腫瘤機制，也有可靠的安全性。

分子的差異化，是擇捷美?成功的第一步；而臨床開發(fā)的速度、效率與質量，是擇捷美?實現(xiàn)超越的關鍵。

速度、效率與質量并重的臨床開發(fā)

下圖是基石藥業(yè)對擇捷美?進行臨床開發(fā)過程的全景展示。2017年10月，擇捷美?是中國第12個進入臨床研究的PD-(L)1抗體，但現(xiàn)在手握著多項“全球首個”的記錄，昂首站在第一梯隊領先位置，短短五年零三個月里，“基石速度”得到淋漓盡致地體現(xiàn)。

圖二：擇捷美?研發(fā)全景

以最大的腫瘤免疫治療適應癥也是PD-(L)1抗體必爭之地的非小細胞肺癌（NSCLC）為例，基石藥業(yè)推進擇捷美?臨床研發(fā)的效率遠遠高于其他公司。圖三中可看到，擇捷美?在入組病人減少40%、開發(fā)時間縮短1.8年的情況下取得一線治療IV期NSCLC患者注冊性臨床的成功，在入組病人減少65%、開發(fā)時間縮短6.1年的情況下取得單藥治療III期NSCLC患者注冊性臨床的成功，并最終贏得全球首個覆蓋III/IV期NSCLC全人群的PD-(L)1單抗的治療地位。

圖三：擇捷美?中晚期NSCLC適應癥的臨床研究概覽

將擇捷美?用于III期NSCLC患者的GEMSTONE-301研究，是全球首個在一個臨床試驗中覆蓋同步或序貫放化療患者的III期臨床試驗，更好地反映真實世界的臨床實踐，因此，盡管I藥更早獲批用于治療經同步放化療的III期NSCLC患者，擇捷美?卻能后來居上地取得經同步放化療和經序貫放化療的兩類III期NSCLC患者用藥的獲益數(shù)據(jù)，在市場中迅速闖出一片天地。

圖四是用于IV期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌兩種類型）的多款PD-(L)1抗體的療效匯總，越低的HR of PFS值代表更好療效，直觀可見，擇捷美?在GEMSTONE-302研究中取得了對NSCLC鱗癌患者和綜合患者中的領先所有競品的療效。須知，盡管K藥O藥T藥I藥也都獲批用于IV期NSCLC的一線治療，但擇捷美?是一次成功，而K藥做了兩個三期臨床研究才獲批了用于鱗癌和非鱗癌患者，O藥聯(lián)合伊匹木單抗才獲批且之前曾在2個III期臨床研究中失敗，T藥只獲批用于非鱗癌患者且之前曾在2個III期臨床研究中失敗，I藥聯(lián)合替西木單抗才最終獲批且之前在5個III期臨床研究中失敗。

圖四：不同PD-(L)1抗體的IV期非小細胞肺癌HR of PFS對比

由于擇捷美?GEMSTONE-301和GEMSTONE-302臨床研究的質量極高，2022年1月，兩項研究結果在全球權威學術期刊《柳葉刀·腫瘤學》特邀同期發(fā)表，這是國際學術界對基石藥業(yè)臨床開發(fā)能力的高度認可。

豐富的研發(fā)成果，“基石速度”，對時間和資源的高效率運用，公認的高研究質量，這一切都依賴于基石藥業(yè)團隊超越同行的戰(zhàn)略思維和臨床開發(fā)經驗。

擇捷美?的市場潛力

藥物的市場潛力就像堆積木，單個適應癥患者規(guī)模越大，獲批的適應癥種類越多，獲批一線療法越多（一線療法是每個患者首次治療就會使用的干預方式，使用規(guī)模顯然遠勝二線三線療法），成為細分領域首個獲批療法越早，藥物的價值越能夠快速釋放。正是基于設計上的獨特性和對臨床開發(fā)能力的自信，基石藥業(yè)從研發(fā)伊始就將擇捷美?聚焦于高發(fā)腫瘤類型，走進軍大適應癥一線治療的路線。

首先拿下的是中晚期NSCLC適應癥領域，這是腫瘤免疫治療領域最大的市場。肺癌是全球發(fā)病人數(shù)第二和死亡病例最多的腫瘤，2020年全球有221萬例新發(fā)肺癌患者，肺癌死亡180萬例，中國肺癌死亡人數(shù)71萬；肺癌是中國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位。肺癌中85%是NSCLC，其他是小細胞肺癌。NSCLC中有66%的人群一經發(fā)現(xiàn)已經是III期（局部晚期）和IV期（轉移性）。而IV期NSCLC還有鱗癌和非鱗癌之分，III期NSCLC還有經同步和經序貫放化療之分。擇捷美?已經率先獲批用于上述所有細分領域，包括聯(lián)合化療一線治療IV期NSCLC鱗癌和非鱗癌患者，以及III期NSCLC患者的單藥治療，并且是首個獲批可用于經序貫放化療III期NSCLC患者的PD-(L)1單抗，這部分人群數(shù)量龐大，比很多小瘤種合計還要多，僅中國每年就新增20萬序貫放化療患者，有數(shù)據(jù)表明英國序貫放化療比例也接近50%。

復發(fā)或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤（ENKTL）是一種在亞洲地區(qū)高發(fā)的腫瘤，?ENKTL在中國占所有淋巴瘤類型的6%，該腫瘤惡性程度高且侵襲性強，疾病兇險，進展迅速，生存期極短，患者的1年生存率通常不足20%；目前在中國獲批的靶向單藥治療完全緩解率僅為6%。由于R/R ENKTL在全球范圍內都屬于罕見疾病，且臨床上尚無經過充分驗證的有效治療手段，中美兩國基于擇捷美?在前期臨床研究中的表現(xiàn)，都給予了突破性療法認定。目前該新適應癥上市申請已獲受理并被納入優(yōu)先審評，擇捷美?成為該領域首個獲批的PD-(L)1單抗是指日可待。

這兩個月公布陽性結果的兩項研究分別是用于胃癌和食管鱗癌領域，同樣是兩個大適應癥，開發(fā)的仍然是一線療法。2020年全球新發(fā)胃癌病例超過100萬例，死亡病例達76.9萬例，是全球第五位的常見癌癥和第四位的癌癥死亡原因，胃癌是中國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第三位。2020年全球新發(fā)食管癌的病例超過60萬例，死亡病例達54.4萬例，是全球第六位癌癥死亡原因；中國每年食管癌新發(fā)病例和死亡病例的全球占比超過50%，總體5年生存率不到30%；另據(jù)統(tǒng)計，中國食管癌患者中約90%為食管鱗癌。近期，基石藥業(yè)就將提交兩個新適應癥上市申請。

僅從上述幾個適應癥一線療法的覆蓋人群數(shù)量來看，擇捷美?已經遠遠超越絕大多數(shù)競品，且隨著適應癥的持續(xù)開發(fā)，很有潛力覆蓋更多群體。擇捷美?廣泛的適用性極其有利于醫(yī)生用藥選擇的便利，自然也會帶來巨大市場潛力。

合作與出海

為縮短藥品從研發(fā)到成功上市的周期，基石藥業(yè)在建立和強化自身研發(fā)能力的同時，也在積極尋求與其他國際創(chuàng)新藥企的合作。擇捷美?的市場拓展時機可謂一刻值光陰，時間半點不等人。只有制定合理的商業(yè)策略，尋找合適的合作伙伴，才能為擇捷美?插上快速飛翔的翅膀，盡早取得真金白銀。

基石藥業(yè)共同開發(fā)擇捷美?中國大陸市場的戰(zhàn)略合作伙伴，就是近期被大家反復提及的宇宙藥廠輝瑞，輝瑞不但有業(yè)內獨具一格的慧眼，也有強大的腫瘤藥銷售團隊。輝瑞中國腫瘤銷售規(guī)模超1000人，覆蓋超300個城市和2600多家醫(yī)院，與各路海內外豪強相比毫不遜色。此外，輝瑞擁有覆蓋5個治療領域的十數(shù)個腫瘤藥國家醫(yī)保目錄談判的豐富經驗，有助于擇捷美?盡快納入醫(yī)保，以最大化產品的可及性。根據(jù)相關協(xié)議，基石藥業(yè)有權從輝瑞獲得最高可達2.8億美元的里程碑付款及額外的分級特許權使用費。

隨著創(chuàng)新實力的不斷增強，越來越多的創(chuàng)新藥企正走在加速“出?！钡牡缆飞稀?chuàng)新藥“出?！睘閲鴥人幤箝_辟了發(fā)展新航道。以英國為代表的歐洲市場愈發(fā)受到重視，成為目前出海最明智的選擇。有數(shù)據(jù)表明，到2025年，全球腫瘤藥物市場規(guī)模將達2690億美元，其中免疫腫瘤藥物貢獻約20%銷售額；而根據(jù)知名機構Evaluate Pharma的預測，到2025年，PD-(L)1抗體的歐洲總銷售額將達到157億美元，其中英國約22.5億美元。

美國EQRx公司已經以1.5億美元的首付款，及最高可達11.5億美元的里程碑付款以及額外的分級特許權使用費拿下了擇捷美?和基石藥業(yè)另一款PD-1抗體的海外商業(yè)化權利。EQRx的發(fā)展策略是強化與領先支付方和醫(yī)療保健提供者的新興合作伙伴關系，目標是在當前歐美治療成本極高的腫瘤等領域為患者開發(fā)和制造平價優(yōu)質的新藥，使支付更加合理和可持續(xù)，簡單說就是和支付方搞聯(lián)盟，以價換量。EQRx已在2021年下半年與英格蘭國家醫(yī)療服務體系建立戰(zhàn)略合作伙伴關系以快速推動創(chuàng)新藥物在英國上市。

經過基石藥業(yè)和EQRx的共同努力，舒格利單抗于2021年通過創(chuàng)新許可與準入途徑(ILAP)在英國獲得了包括英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）在內的ILAP合作組織授予的“創(chuàng)新憑證（Innovation Passport）”認定。ILAP于2021年初推出，旨在加速英國有潛力藥物的開發(fā)和上市，包括MAA加速審評、滾動審評和持續(xù)獲益風險評估。2022年底，EQRx提交的舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療IV期NSCLC的MAA獲得MHRA受理，舒格利單抗成為國產PD-(L)1抗體中出海歐洲進展最快的兩款之一，并且依靠ILAP資質，很可能成為第一個在歐洲獲批的國產PD-(L)1抗體。同時，EQRx仍在推進舒格利單抗在美國上市，由于FDA已授予其治療R/R ENKTL的突破性療法認定，這很可能成為美國市場的突破口。

但愿世上人無病，寧可架上藥生塵。然而疾病來的時候，沒有藥是萬萬不行的。擇捷美?已經在多項臨床研究中證明自己是一款超越同類的好藥，在基石藥業(yè)與合作伙伴的通力合作下，不需太長時間，其價值也必然會得到全球市場認可。