引言

2021年12月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，標(biāo)志著全生命周期的藥物警戒活動(dòng)開(kāi)始備受重視。近兩年，CDE也頒布了不少有關(guān)藥物安全性的指導(dǎo)原則，其中包括《臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的撰寫(xiě)指導(dǎo)原則（試行）》。筆者之前也參與了RMP的撰寫(xiě)，對(duì)自己在撰寫(xiě)過(guò)程中的思考進(jìn)行了一些總結(jié)，希望能與各同行分享交流。

01 制定目的

寫(xiě)一份文件首先要明白它的定位，再?gòu)奈募贫ǖ某踔猿霭l(fā)去思考問(wèn)題，才會(huì)對(duì)文件的框架、所需要的資料有清晰的脈絡(luò)。對(duì)于“臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”，它是基于ICH《E2E：藥物警戒計(jì)劃》的背景之下，結(jié)合中國(guó)上市許可申請(qǐng)的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)而提出的。所以RMP就是為了識(shí)別和描述藥物的重要已知識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)、缺失信息，進(jìn)而提出與風(fēng)險(xiǎn)相匹配的藥物警戒活動(dòng)和風(fēng)險(xiǎn)控制措施。最核心的目的就是要確保藥品在研發(fā)和上市后能在適應(yīng)癥人群中確保其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

02 RMP用途

1）NDA提交時(shí)需要遞交（這應(yīng)該是RA人最關(guān)心的點(diǎn)），RMP一般可以放在模塊1“1.8.3風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃“當(dāng)中。

2）Pre-NDA的溝通交流中需要提交。由于是對(duì)于單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥來(lái)說(shuō)，在相關(guān)的指導(dǎo)原則《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請(qǐng)前臨床方面的溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》中，明確提出申請(qǐng)人需要在申請(qǐng)溝通交流前準(zhǔn)備好上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的初稿。

3）藥品上市后的藥物警戒計(jì)劃撰寫(xiě)時(shí)，應(yīng)基于NDA提交的RMP進(jìn)行撰寫(xiě)。

03 RMP的特點(diǎn)

1）內(nèi)容側(cè)重與藥品上市后臨床應(yīng)用過(guò)程中患者確定或可能會(huì)遇到的風(fēng)險(xiǎn)，不涉及生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量可控性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

2）一個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)一份RMP。即，一個(gè)活性成分，如果獲批了多個(gè)適應(yīng)癥，應(yīng)將在這些適應(yīng)人群采取的風(fēng)險(xiǎn)管理寫(xiě)在同一份RMP中；或者一個(gè)活性成分，如果有多種劑型（比如說(shuō)，既有口服劑型又有注射劑型，不同的劑型其風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的），也需將所有劑型的風(fēng)險(xiǎn)管理寫(xiě)在同一份RMP中。

不過(guò)凡事總有例外。如果在首個(gè)適應(yīng)癥尚未獲批，但是又打算提交另一個(gè)適應(yīng)癥的NDA時(shí)，可以重新按適應(yīng)癥撰寫(xiě)。在獲批之后可酌情考慮合并兩份RMP。

3）可銜接性：當(dāng)藥品獲批上市后，持有人按照GVP的要求需要形成“藥物警戒計(jì)劃”風(fēng)險(xiǎn)管理文件，這些文件應(yīng)該充分參考上市申請(qǐng)獲批時(shí)經(jīng)CDE確認(rèn)的RMP，確保前后文件的一致性。

4）語(yǔ)言特點(diǎn)：根據(jù)閱讀對(duì)象不同，其語(yǔ)言風(fēng)格也需有所調(diào)整。對(duì)于RMP的主體內(nèi)容涉及到的專業(yè)資料較多，主要面向醫(yī)學(xué)專業(yè)人士及監(jiān)管機(jī)構(gòu)，因此這部分的語(yǔ)言需要嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確，經(jīng)得起推敲；對(duì)于RMP的附件內(nèi)容，比如額外風(fēng)險(xiǎn)控制措施所用到的“患者使用手冊(cè)、教育計(jì)劃、患者日記”等，主要面向非醫(yī)學(xué)背景的人員，這部分的語(yǔ)言需要通俗易懂，簡(jiǎn)單明了，不容易產(chǎn)生歧義。

04 需要準(zhǔn)備的資料

相關(guān)臨床方案、已完成臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、歷年DSUR、擬定的藥品說(shuō)明書(shū)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

05 具體撰寫(xiě)

RMP主要分成三大模塊：安全性概述、藥物警戒活動(dòng)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施。（因?yàn)橹笇?dǎo)原則的模板對(duì)每一小節(jié)的要求寫(xiě)得很詳細(xì)，筆者在這里不再一一贅述，側(cè)重寫(xiě)下自己寫(xiě)作思考）

（1） 安全性概述

1）目標(biāo)適應(yīng)癥流行病學(xué)：

這部分可以參考一些權(quán)威協(xié)會(huì)發(fā)表的目標(biāo)適應(yīng)癥的診斷與治療指南，里面一般會(huì)有適應(yīng)癥的基本流行病學(xué)數(shù)據(jù)，特征、自然病程特征、合并疾病等。默沙東診療手冊(cè)（醫(yī)學(xué)專業(yè)人士版）也很推薦，里面的疾病分類比較全，相關(guān)疾病的分期、治療手段等信息都有介紹。

2）重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)

a.確定風(fēng)險(xiǎn)及其類別：

風(fēng)險(xiǎn)的確定可以參考產(chǎn)品的DUSR，DSUR里通常需要匯總該產(chǎn)品的重要已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于重要風(fēng)險(xiǎn)的判斷，指導(dǎo)原則的第5頁(yè)也有詳細(xì)的講述，可以結(jié)合得到的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和DUSR資料，最終確定產(chǎn)品的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)是否重要主要考慮以下因素：①醫(yī)學(xué)嚴(yán)重性；②發(fā)生頻率；③可預(yù)防性、可預(yù)測(cè)性、可逆性；④公共風(fēng)險(xiǎn)。而已識(shí)別和潛在的區(qū)別在于：①臨床中觀察到相關(guān)不良事件；②存在因果關(guān)系。

b.風(fēng)險(xiǎn)名稱：

需要使用MedDRA詞典下的專業(yè)術(shù)語(yǔ)，表明使用詞典的版本號(hào)。

c．風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制：

主要從藥物的作用機(jī)制入手，先掌握藥品的作用機(jī)制，再聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)病機(jī)制。這部分內(nèi)容通常用文獻(xiàn)資料輔助說(shuō)明，文獻(xiàn)調(diào)研時(shí)將藥品作用類型（如XX抑制劑/XX激動(dòng)劑）和風(fēng)險(xiǎn)名稱合并搜索便可較快的找出自己需要資料。

d.非臨床數(shù)據(jù)：

毒理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性、致癌性、藥理學(xué)、安全藥理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)均需概括。這部分?jǐn)?shù)據(jù)可以從產(chǎn)品的歷年的DUSR中快速抓取相關(guān)信息。

e．臨床數(shù)據(jù)：

①目標(biāo)適應(yīng)癥發(fā)生相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的背景信息：即在不使用本藥品情況下發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。但是如果目標(biāo)適應(yīng)癥是發(fā)病率不高的適應(yīng)癥的話，可能搜不到相關(guān)的流行病學(xué)資料。那么可以根據(jù)適應(yīng)癥人群的生理特征、合并疾病、既往治療等方面進(jìn)行分析，預(yù)測(cè)適應(yīng)癥人群是否在不使用本品的情況下仍有發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。

②臨床數(shù)據(jù)：主要需要呈現(xiàn)暴露量（目前臨床研究獲得的數(shù)據(jù)以及上市后估算的數(shù)據(jù)）和發(fā)生AE的數(shù)據(jù)。特別是抗腫瘤創(chuàng)新藥，其安全性數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)可以參考《抗腫瘤新藥上市申請(qǐng)安全性總結(jié)資料準(zhǔn)備技術(shù)指導(dǎo)原則》的撰寫(xiě)建議，分人群和分劑量進(jìn)行匯總。可以把RP2D/3D及以上的劑量下的AE數(shù)據(jù)單獨(dú)列出。

注：N為暴露量，n為例數(shù)。

此外，對(duì)于AE數(shù)據(jù)還可以進(jìn)步進(jìn)行挖掘，可以統(tǒng)計(jì)以下相關(guān)數(shù)據(jù)，如X%患者在服用藥品多久后發(fā)生該風(fēng)險(xiǎn)；患者是否需要采取對(duì)癥治療措施/暫停用藥/永久停藥/可自行恢復(fù)；X%患者的轉(zhuǎn)歸是痊愈或好轉(zhuǎn)；在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可痊愈；痊愈后是否有后遺癥；X%為嚴(yán)重不良事件，其占總AE的百分比，3級(jí)/4級(jí)/5級(jí)的SAE有多少；有多少例被評(píng)估為與藥品有關(guān)。這樣多角度的統(tǒng)計(jì)可以更全面的認(rèn)識(shí)該風(fēng)險(xiǎn)，也能夠更好地判斷是否需要額外的藥物警戒活動(dòng)。

③識(shí)別和分析相關(guān)危險(xiǎn)因素：這部分需要結(jié)合目標(biāo)人群的特點(diǎn)和臨床數(shù)據(jù)分析預(yù)測(cè)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的患者人群，或者合并哪些疾病或存在哪些活動(dòng)的人群會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率增加。

④可預(yù)防性：

⑤對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡/公共衛(wèi)生健康的影響：這部分實(shí)際上是對(duì)上述部分的一個(gè)總結(jié)。從AE的發(fā)生頻率、發(fā)生3級(jí)以上AE的發(fā)生率以及因風(fēng)險(xiǎn)而停藥的患者比例，是否有導(dǎo)致患者死亡、殘疾、先天性缺陷或后遺癥的病例，是否有預(yù)防和治療的手段；是否對(duì)公眾健康造成風(fēng)險(xiǎn)；是否對(duì)長(zhǎng)期有效性產(chǎn)生不利影響等方面進(jìn)行闡述，最終得出該風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥品獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡的影響。

3）重要缺失信息

首先，兒童、老年患者、妊娠或哺乳婦女、肝功能不全患者、腎功能不全患者、心功能不全患者、免疫功能低下患者是要重點(diǎn)考慮的人群。如果臨床數(shù)據(jù)中缺乏以上人群的數(shù)據(jù)，則需要展開(kāi)闡述，說(shuō)明缺乏數(shù)據(jù)的原因（如臨床研究中被排除、不在適應(yīng)癥范圍內(nèi)）、信息缺失對(duì)上市后安全性的影響（如藥品針對(duì)的是成人患者的處方藥，那么兒童服用的概率就會(huì)很少，因此對(duì)上市后安全性的影響也會(huì)相對(duì)較小）。

再者，在臨床試驗(yàn)中通常會(huì)出于安全性考慮會(huì)對(duì)一些人群進(jìn)行排除，但是在實(shí)際臨床應(yīng)用中這些患者也會(huì)有可能服用該藥品，這時(shí)，這些被排除的人群也屬于重要的缺失信息。

此外，如果已知相關(guān)亞組人群（基因、種族、民族等）可能存在某些風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素或者預(yù)測(cè)到可能出現(xiàn)的超適應(yīng)癥使用人群，也是納入重要缺失信息中進(jìn)行考慮的。

（2） 藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃

藥物警戒活動(dòng)分為常規(guī)的和額外的。任何藥品都需要進(jìn)行常規(guī)的藥物警戒活動(dòng)，當(dāng)常規(guī)藥物警戒活動(dòng)無(wú)法滿足風(fēng)險(xiǎn)控制需求時(shí)則進(jìn)行額外的藥物警戒活動(dòng)。常規(guī)的藥物警戒活動(dòng)有主動(dòng)收集報(bào)告ADR、PUSR的撰寫(xiě)、持續(xù)的安全信號(hào)監(jiān)測(cè)、說(shuō)明書(shū)更新等等。額外的藥物警戒活動(dòng)有非臨床研究、臨床研究（以安全性為目的）。

需要注意的是，不需要額外藥物警戒活動(dòng)的可直接聲明。因?yàn)槎囗?xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物警戒活動(dòng)可以是相同的，所以這部分無(wú)需以風(fēng)險(xiǎn)為中心逐一列出對(duì)應(yīng)的藥物警戒活動(dòng)。

（3） 上市后有效性研究計(jì)劃

主要看各產(chǎn)品的研發(fā)計(jì)劃以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。對(duì)于附條件上市的藥品來(lái)說(shuō)，這一項(xiàng)是必須的。

（4） 風(fēng)險(xiǎn)控制管理措施

這部分的內(nèi)容編排恰恰與藥物警戒活動(dòng)相反，需要根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)，一一對(duì)應(yīng)的列出所要采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。同樣地，常規(guī)的措施是每個(gè)藥品所必須的，額外措施則視情況而定。常規(guī)的措施主要從說(shuō)明書(shū)、包裝規(guī)格等出發(fā)（如在說(shuō)明書(shū)和藥品外包裝的【不良反應(yīng)】中列出某風(fēng)險(xiǎn)，等等）。指導(dǎo)原則中已經(jīng)給出了一些措施的例子，在這里不再介紹。

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