撰文：江南大學 墨憶

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的醫(yī)療專家將目光轉(zhuǎn)向了皮膚再生醫(yī)學，尤其是在面部和頸部，以解決面部衰老和皮膚傷口愈合問題。皮膚再生醫(yī)學分為基于細胞治療和無細胞治療，根據(jù)近期發(fā)表的綜述[1]，目前基于細胞治療的皮膚再生醫(yī)學在日本已經(jīng)興起了大量的臨床應用，并被證實是安全有效的。

01基于間充質(zhì)干細胞的皮膚再生醫(yī)學

間充質(zhì)干細胞是一種成體干細胞，可以從各種組織中分離出來，并用于皮膚治療和美容的應用研究當中。

1） 脂肪間充質(zhì)干細胞（AD–MSCs）

實驗研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞可以有效改善衰老皮膚。2015年，科研人員[2]在臨床試驗中對6名年齡在45-65歲的患者使用了AD-MSCs進行面部提拉，并在臨床試驗中報告了面部提拉恢復的效果。在臨床試驗中，使用透明質(zhì)酸作為AD-MSCs在組織修復中的載體，在改善皮膚皺紋方面具有很好的效果。

同時，在日本厚生勞動省和日本再生醫(yī)療學會等的監(jiān)管下，一些基于干細胞的臨床研究正在進行中，其中包括基于AD-MSCs的皮膚病治療，如皺紋和彈性喪失，這類治療通常在再生醫(yī)學風險分類的II級和III級皮膚科或美容外科診所實施。

2） 骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）

越來越多使用BM-MSCs治療的皮膚再生疾病的臨床研究已經(jīng)完成或仍在進行中，包括光老化、硬皮病、大皰性表皮松解癥、特應性皮炎和糖尿病性皮膚潰瘍。

在日本，骨髓間充質(zhì)干細胞作為一種基于細胞和組織的產(chǎn)品，已獲得MHLW的批準。例如，JCR Pharmaceuticals Co.，Ltd.有限公司銷售的一種人類（自體）骨髓衍生MSC，用于治療兒童和成人的急性移植物抗宿主?。╝GvHD）[3]。aGVHD主要針對臨床表現(xiàn)為瘙癢或疼痛的斑丘疹的皮膚，最初在急性期累及頸背、耳朵、肩膀、手掌和腳底，然后擴散到整個表皮，最終融合。在嚴重的移植物抗宿主病中，斑丘疹形成大皰性病變，伴有類似史蒂文斯-約翰遜綜合征的毒性表皮壞死。

3）臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）

與其他MSC類似，一項針對銀屑病患者的UC-MSCs治療的臨床研究（NCT03765957）證實了UC-MSCs療法是一種安全的皮膚治療方法。

此外，2021年韓國的一個研究小組報告了一名47歲長期頑固性銀屑病男性患者，通過使用UC-MSCs療法得到了成功的治療[4]。

02使用成纖維細胞治療皮膚疾病

成纖維細胞是合成膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的主要結(jié)締組織細胞，成纖維細胞移植可以促進ECM的合成并改善皮膚皺紋。

Epicel使用培養(yǎng)的表皮角質(zhì)形成細胞，是最早成功的基于細胞的結(jié)構(gòu)修復療法[5]。Epicel是一種由健康皮膚生長而成的皮膚移植物，為皮膚燒傷患者提供皮膚替代品，并被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準為“人道主義使用設備”。Epicel目前由Vericel公司在美國生產(chǎn)和銷售。

另一款產(chǎn)品是Apligraf，于1998年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療腿部靜脈潰瘍，2000年批準用于治療糖尿病足潰瘍[6]。Apligraf是一種生物工程同種異體皮膚替代品，用于治療腿部靜脈潰瘍和糖尿病足潰瘍。Apligraf是通過在牛I型膠原基質(zhì)中培養(yǎng)人包皮衍生的新生兒成纖維細胞來構(gòu)建的，隨后在牛Ⅰ型膠原基質(zhì)上培養(yǎng)人包皮來源的新生兒表皮角質(zhì)形成細胞。

在日本，使用成纖維細胞治療皮膚衰老已被批準為II類再生醫(yī)學風險[7]。首先，采集患者耳廓后面的皮膚，分離并培養(yǎng)成纖維細胞，然后將其移植回同一患者。

在美國，Isolagen的自體成纖維細胞產(chǎn)品（商品名：LAVIV?）于2001年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，該產(chǎn)品的生產(chǎn)目的是改善成年人的鼻唇溝。此外，LAVIV?被證明可以有效改善痤瘡疤痕[8]。

03使用黑素細胞治療皮膚疾病

表皮從外表面開始，由顆粒層、棘層和基底層組成，基底層包含產(chǎn)生黑色素的黑色素細胞。在日本，自體表皮移植被歸類為II類再生醫(yī)學風險分類。

白癜風是一種黑色素細胞消失或減少，導致色素損失和皮膚變白的疾病。目前白癜風確切的患病率尚不清楚，但據(jù)報道發(fā)病率為1/2000。白癜風的治療包括局部類固醇和免疫抑制劑結(jié)合光療。然而，這種治療方法對一些患者來說是不夠的，這些患者可以采取自體表皮移植進行治療。

然而，沒有培養(yǎng)的表皮移植需要從受白癜風影響的同一位置周圍的正常皮膚組織中收集表皮，從而限制了可以移植的皮膚數(shù)量。相比之下，在自體表皮移植中使用培養(yǎng)擴增技術(shù)有利于移植到大的白癜風影響區(qū)域，即使皮膚收集區(qū)域很小。在收集并培養(yǎng)患者的表皮后，將片狀培養(yǎng)的表皮移植到白癜風患者的患處。移植后，黑色素細胞在該區(qū)域產(chǎn)生黑色素[9]。這有助于恢復受影響區(qū)域的皮膚顏色。

04基于細胞外泌體的皮膚再生醫(yī)學

MSC衍生的細胞外囊泡/外泌體通過修飾受體細胞中的基因表達和蛋白質(zhì)產(chǎn)生，表現(xiàn)出與MSC相似的組織修復效果。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，MSC衍生的外泌體在傷口愈合過程中增加了皮膚細胞的增殖和遷移，并抑制了細胞凋亡。

2019年，山東大學的一項研究證明[10]，來源于脂肪組織的MSCs條件培養(yǎng)基通過增加水合作用和皮膚彈性、更高濃度的真皮膠原和更高的彈性蛋白密度，有效治療13名萎縮性痤瘡疤痕患者。由于其能夠釋放不同的生長因子，包括堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、KGF、TGF-β1、HGF和VEGF，脂肪組織的MSCs來源的外泌體可以通過增加真皮膠原的產(chǎn)生和成纖維細胞遷移到真皮中來消除皺紋和改善面部缺陷。

隨著再生醫(yī)學的逐漸發(fā)展，皮膚損傷和皮膚老化已經(jīng)逐漸得到改善，再生醫(yī)學的產(chǎn)品有望在未來提供相對安全、更有效的皮膚再生治療選擇。相信在不久的未來，基于細胞療法的可再生醫(yī)學會逐漸走向大眾，造福大眾！

[1] Current regenerative medicine-based approaches for skin regeneration: A review of literature and a report on clinical applications in Japan

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320422000517

[2] Antiaging treatment of the facial skin by fat graft and adipose-derived stem cells

https://journals.lww.com/plasreconsurg/Abstract/2015/04000/Antiaging_Treatment_of_the_Facial_Skin_by_Fat.11.aspx

[3] Regenerative medicine and gene therapy in Japan.

https://www.pmda.go.jp/files/000241234.pdf

[4] Psoriasis treatment using minimally manipulated umbilical cord-derived mesenchymal stem cells: a case report

https://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v9/i23/6798.htm

[5] Fundamentals of cell-based therapies

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123694102500048

[6] Medical products from stem cells

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128239667000086

[7] New Japanese initiatives on stem cell therapies

https://pdf.sciencedirectassets.com/274143/1-s2.0-S1934590914X00160/1-s2.0-S193459091500123X/main.pdf

[8] Successful treatment of depressed, distensible acne scars using autologous fibroblasts: a multi-site, prospective, double blind, placebo-controlled clinical trial

https://com-mendeley-prod-publicsharing-pdfstore.s3.eu-west-1.amazonaws.com/dbb5-PUBMED/10.1111/dsu.12204/dsu0039_1226_pdf.

[9] Cultured epidermal melanocyte transplantation in vitiligo: a review article

http://mr.crossref.org/iPage?doi=10.18502%2Fijph.v48i3.881

[10] Fetal dermal mesenchymal stem cell-derived exosomes accelerate cutaneous wound healing by activating Notch signaling

https://com-mendeley-prod-publicsharing-pdfstore.s3.eu-west-1.amazonaws.com/dcf3-PUBMED/10.1155/2019/2402916/SCI2019_2402916_pdf.

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