中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱教授、姚雪彪教授和安徽大學(xué)宋琎教授研究團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道了手性氮雜環(huán)卡賓和銠配合物聯(lián)合催化的靛紅衍生烯醛與氧雜雙環(huán)烯烴的去對(duì)稱化反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物的非對(duì)映發(fā)散性合成，并開展細(xì)胞有絲分裂活性研究。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.?(DOI: 10.1021/jacs.2c12648)。

正文

含有多個(gè)手性中心的手性化合物廣泛存在于復(fù)雜天然產(chǎn)物和重要生物活性分子中，而這些手性分子的絕對(duì)和相對(duì)立體構(gòu)型往往對(duì)它們的生理或藥理活性具有極大的影響。立體選擇性合成含相鄰手性中心化合物是不對(duì)稱催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來，立體發(fā)散性不對(duì)稱催化合成取得了迅速發(fā)展，化學(xué)家相繼發(fā)展了多種類型不對(duì)稱聯(lián)合催化策略，可由相同或類似的起始原料出發(fā)，通過調(diào)節(jié)催化條件即可實(shí)現(xiàn)多手性中心分子多個(gè)（甚至全部）立體異構(gòu)體的發(fā)散性不對(duì)稱合成。目前該領(lǐng)域主要關(guān)注于開鏈?zhǔn)中灾行牡母咝Ц哌x擇性構(gòu)建，對(duì)于含有手性螺環(huán)骨架的立體發(fā)散性合成仍研究較少。手性3,3'-螺環(huán)氧化吲哚是廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，目前關(guān)于此類骨架的立體發(fā)散性合成尚無(wú)報(bào)道，尋找合適的手性催化控制模型實(shí)現(xiàn)手性3,3'-螺環(huán)氧化吲哚化合物的立體發(fā)散性合成更具挑戰(zhàn)性。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱課題組長(zhǎng)期致力于有機(jī)小分子和金屬不對(duì)稱聯(lián)合催化的研究，首次提出了“金屬配合物和手性有機(jī)小分子”協(xié)同催化的策略(Tetrahedron: Asymmetry2001,?12, 1567)，并先后發(fā)展了手性布朗斯特酸/金屬、手性雙功能有機(jī)小分子/金屬、手性親核路易斯堿/金屬等聯(lián)合催化體系?(Acc. Chem. Res.2014,?47, 2365;J. Am. Chem. Soc.?2022,?144, 2415)，持續(xù)推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展，使之成為均相不對(duì)稱催化的前沿領(lǐng)域(Asymmetric Organo-Metal Catalysis: Concepts, Principles, and Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany,?2022)。近期，該團(tuán)隊(duì)在氮雜環(huán)卡賓和金屬聯(lián)合催化領(lǐng)域也取得了系列進(jìn)展(Nat. Commun.2022,?13, 134;?Angew. Chem. Int. Ed.2022, e202201678;?Angew. Chem. Int. Ed.2021,?60, 3268;?Angew. Chem. Int. Ed.2019,?58, 12190;?ACS Catal.2021,?11, 14388)。最近，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱教授、姚雪彪教授和安徽大學(xué)宋琎教授合作應(yīng)用手性氮雜環(huán)卡賓和銠配合物聯(lián)合催化劑體系，成功實(shí)現(xiàn)了靛紅衍生的α,β-不飽和醛與氧雜雙環(huán)烯烴的非對(duì)映發(fā)散性去對(duì)稱化反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和立體選擇性得到了一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物（圖1）。該策略涉及手性氮雜環(huán)卡賓和金屬銠配合物兩類手性催化劑，分別對(duì)兩個(gè)反應(yīng)底物同時(shí)活化并獨(dú)立地實(shí)現(xiàn)立體控制，通過改變兩個(gè)手性催化劑的構(gòu)型組合，可實(shí)現(xiàn)含螺環(huán)季碳連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性構(gòu)建以及螺環(huán)氧化吲哚化合物的非對(duì)映發(fā)散性合成（RRR、SSS、SRR或RSS）。同時(shí)，生物活性測(cè)試研究表明手性螺環(huán)氧化吲哚化合物的相對(duì)和絕對(duì)構(gòu)型對(duì)其細(xì)胞有絲分裂活性有顯著影響，為探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系提供基礎(chǔ)，突出了立體發(fā)散性合成策略的重要意義。

圖1.?NHC/Rh聯(lián)合催化的手性螺環(huán)氧化吲哚非對(duì)映發(fā)散性合成作者以靛紅衍生的α,β-不飽和醛1a與氧雜雙環(huán)烯烴2a為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選(表1)。對(duì)手性氮雜環(huán)卡賓催化劑的篩選結(jié)果表明，化合物4d為最優(yōu)催化劑(表1, entry 4)。作者接著對(duì)溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑時(shí)，該反應(yīng)能得到最高的收率和最優(yōu)的立體選擇性(表1, entry 10)。隨后，作者對(duì)其他反應(yīng)條件進(jìn)行了細(xì)致篩選，確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，能夠以96%的分離收率、95:5 dr的非對(duì)映選擇性和>99% ee的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(R,R,R)-3aa(表1, entry 12)。

表1.?條件篩選在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者首先對(duì)靛紅衍生的α,β-不飽和醛和氧雜雙環(huán)烯烴底物的適用范圍進(jìn)行了考察（圖2）。結(jié)果表明，反應(yīng)對(duì)于不同取代的烯醛底物均具有較好的兼容性，所有目標(biāo)產(chǎn)物均能取得99% ee或大于99% ee的對(duì)映選擇性。對(duì)于不同取代的氧雜雙環(huán)烯底物,該反應(yīng)也能順利發(fā)生，以良好的收率、高的非對(duì)映與對(duì)映選擇性得到螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物。

圖2.底物拓展隨后，作者通過使用手性氮雜環(huán)卡賓催化劑4d和手性雙膦配體ent-L的催化劑組合，成功實(shí)現(xiàn)了靛紅衍生烯醛1與氧雜雙環(huán)烯烴2的非對(duì)映選擇性去對(duì)稱化反應(yīng)（圖3）。對(duì)于各種取代基的底物均能得到較好的結(jié)果。

圖3.非對(duì)映選擇性去對(duì)稱化反應(yīng)作者對(duì)反應(yīng)的非對(duì)映發(fā)散性合成策略進(jìn)行了驗(yàn)證（圖4）。通過改變手性氮雜環(huán)卡賓催化劑與手性銠配合物的構(gòu)型組合，可方便地制備出螺環(huán)氧化吲哚衍生物3aa、3ka和3ac的四個(gè)立體異構(gòu)體，反應(yīng)均能獲得優(yōu)異的收率和立體選擇性。

圖4.非對(duì)映發(fā)散性合成作者進(jìn)行了一系列的衍生化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了該反應(yīng)的實(shí)用性(圖5)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下可順利開展克級(jí)規(guī)模放大反應(yīng)，以良好的收率和立體選擇性得到對(duì)應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，具有較好的應(yīng)用潛力(圖5A)。此外，化合物3aa還可以進(jìn)行多種類型轉(zhuǎn)化，獲得一系列手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物(圖5B)。

圖5.衍生化實(shí)驗(yàn)作者接著對(duì)該聯(lián)合催化反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了初步的研究(圖6)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明金屬銠、配體或者手性氮雜環(huán)卡賓催化劑對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要且缺一不可(圖6A，entries 2-4 vs 1)。金屬銠催化劑和手性雙膦配體L的預(yù)攪拌過程，對(duì)實(shí)現(xiàn)優(yōu)秀的反應(yīng)收率與非對(duì)映選擇性至關(guān)重要(entry 5 vs 1)。結(jié)合文獻(xiàn)分析，作者認(rèn)為預(yù)攪拌過程可有效生成金屬銠-雙膦配合物，繼而抑制手性氮雜環(huán)卡賓與金屬中心的配位作用，防止發(fā)生催化活性淬滅，從而使手性氮雜環(huán)卡賓分子僅作為有機(jī)小分子催化劑參與不飽和醛底物的高效活化及反應(yīng)立體化學(xué)的控制。在此基礎(chǔ)上，作者提出了可能的催化循環(huán)機(jī)理(圖6B)：手性銠配合物催化劑和氧雜雙環(huán)烯烴2a反應(yīng)形成的中間體Ⅰ與氮雜環(huán)卡和醛1a形成的高烯醇中間體III(或II)發(fā)生不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)，形成中間體Ⅳ，再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物(R,R,R)-3aa。其中，手性銠配合物和手性氮雜環(huán)卡賓催化劑在烯丙基烷基化過程中協(xié)同作用，能夠分別對(duì)每個(gè)手性中心的立體化學(xué)進(jìn)行獨(dú)立控制，成功實(shí)現(xiàn)連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性構(gòu)建，最終實(shí)現(xiàn)螺環(huán)氧化吲哚的非對(duì)映發(fā)散性合成。

圖6.機(jī)理實(shí)驗(yàn)作者對(duì)代表性的產(chǎn)物開展了生物活性研究（圖7）。結(jié)果表明，該類手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚化合物能夠在HeLa細(xì)胞增殖的中后期抑制有絲分裂紡錘體的形成。相較于其它立體異構(gòu)體，(R,S,S)-3aa、(R,S,S)-3ka和(R,S,S)-3ac對(duì)HeLa細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性。手性螺環(huán)氧化吲哚化合物的相對(duì)和絕對(duì)構(gòu)型對(duì)其生物活性有顯著影響，為研究結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系以及探索細(xì)胞增殖機(jī)制提供基礎(chǔ)。

圖7.?生物活性研究

總結(jié)

龔流柱、姚雪彪以及宋琎研究團(tuán)隊(duì)基于立體發(fā)散性合成思路，利用手性氮雜環(huán)卡賓和金屬銠配合物聯(lián)合催化策略，高效、高立體選擇性地實(shí)現(xiàn)了靛紅衍生烯醛和氧雜雙環(huán)烯烴的去對(duì)稱化反應(yīng)，為手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物的非對(duì)映發(fā)散性合成提供了一種簡(jiǎn)便方法，并進(jìn)一步揭示了該類化合物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的顯著影響。

文獻(xiàn)詳情：

Yu-Hua Wen, Fengrui Yang, Shuai Li, Xuebiao Yao*, Jin Song*, and Liu-Zhu Gong*.?Diastereodivergent Desymmetric Annulation to Access Spirooxindoles: Chemical Probes for Mitosis.?J. Am. Chem. Soc.?2023, doi:10.1021/jacs.2c12648